Ação da insulina no desenvolvimento da doença de Alzheimer e perspetivas de tratamento

Abstract

A doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa associada à idade e é a forma mais comum de demência. As alterações neuropatológicas típicas da DA são as placas amilóides extracelulares e as tranças neurofibrilares intracelulares. A DA de início tardio é a mais comum e está associada à idade, fatores ambientais e de estilo de vida. A diabetes tipo 2 (DT2) está associada a um risco duas vezes superior de desenvolvimento da DA de início tardio. Os defeitos decorrentes da diabetes estão associados a disfunções cognitivas e risco aumentado de desenvolver demência e a DA é o tipo de demência mais comum nos doentes com DT2. Há evidências que mostram que a progressão da DA está associada a uma resposta diminuída da sinalização por insulina. Isto contribui para a neurodegeneração devido a aumentar a expressão e processamento da proteína precursora amilóide, o que leva à acumulação de peptídeos β-amilóides; ativação de cinases que estão normalmente inativas devido à ação da insulina, o que leva à hiperfosforilação e alterações conformacionais das proteínas tau, abundantes nos neurónios do Sistema Nervoso Central; deficiências no metabolismo da glicose, com diminuição do metabolismo energético e biossíntese de acetilcolina, aumento do stress oxidativo, neuro-inflamação e formação de produtos de glicação avançada. Por outro lado, os oligómeros β-amilóides têm um efeito tóxico que promove a insulinorresistência e a disfunção mitocondrial. Em suma, a insulinorresistência promove a acumulação de peptídeos β-amilóides e a toxicidade desses peptídeos promove a insulinorresistência, causando neurodegeneração progressiva e perda de neurónios. O tratamento com insulina intranasal, com agonistas do recetor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon, com pramlintide, que é um análogo injetável da amilina, e com metformina têm mostrado resultados positivos na melhoria da função cognitiva. Uma classe farmacológica atualmente em desenvolvimento são os inibidores do recetor da proteína tirosina fosfatase IB, que modulam a proteína cinase B, também conhecida como Akt, cuja via de sinalização está diminuída na DA. As alterações do estilo de vida com diminuição dos fatores de risco que contribuem para o défice cognitivo ligeiro ou DA também mostraram bons resultados na prevenção do declínio cognitivo.

Alzheimer’s disease is an age-related neurodegenerative disorder and is the most common cause of dementia. Two key neuropathological features of Alzheimer’s disease are extracellular amyloid plaques and intracellular neurofibrillary tangles. Late onset Alzheimer’s disease is the most common and is associated to age, environmental and lifestyle factors. Type 2 diabetes has been shown to increase its risk by twofold. Diabetes defects are associated with cognitive impairment and increased risk to develop dementia and in patients with type 2 diabetes Alzheimer’s disease is the most common type of dementia. Evidence supports that Alzheimer’s disease progression is associated with decreased brain response to insulin signalling. This contributes to neurodegeneration due to increased expression and processing of amyloid precursor protein, which leads to the accumulation of amyloid-β peptides; activation of kinases normally downregulated by insulin signalling, which leads to hyper-phosphorylation and misfolding of tau proteins; hypometabolism of glucose with decreased energy metabolism and biosynthesis of acetylcholine, increased oxidative stress, neuroinflammation and formation of advanced glycation end products. On the other hand, amyloid-β oligomers have shown to have a toxic effect that can promote insulin resistance and mitochondrial dysfunction. Summing up, a there’s positive feedback loop where insulin resistance promotes amyloid-β accumulation and amyloid-β toxicity promotes insulin resistance, causing progressive neurodegeneration and neuronal loss. Treatment with intranasal insulin, glucagon-like peptide-1 receptor agonists, amylin analog pramlintide and metformin have been shown positive results improving cognitive function. There’s also a promising early-stage diabetes drug class – the inhibitors of protein-tyrosine phosphatase 1B, that may modulate the protein kinase B, also known as Akt, whose pathway is downregulated in Alzheimer’s disease. Lifestyle changes addressing modifiable risk factors for developing mild cognitive impairment or AD have been also shown good results in preventing cognitive impairment.