Rastreio virtual na descoberta de possíveis inibidores da 5a-redutase

Abstract

A 5α-redutase é uma proteína microssomal, que converte a testosterona em dihidrotestosterona (DHT) um androgénio mais potente que tem como função induzir a diferenciação durante o desenvolvimento do feto que conduz ao desenvolvimento dos genitais externos masculinos. Quando ocorrem distúrbios no desempenho desta enzima, podem surgir distúrbios como o pseudo-hermafroditismo, a calvície, a hiperplasia benigna e o cancro da próstata, entre outras. O cancro da próstata e a hiperplasia benigna da próstata são doenças que têm vindo a aumentar nos últimos anos. Existindo apenas dois fármacos comercializados, a finasterida e a dutasterida, que possuem no entanto efeitos colaterais, sendo por isso necessário o desenvolvimento de melhores inibidores para esta enzima. Neste trabalho procedeu-se numa primeira etapa à tentativa de se obter informações relevantes sobre a possível estrutura da enzima 5α-redutase utilizando a técnica de modelação de proteínas por homologia. Numa segunda etapa tentou-se obter informação sobre a atividade dos inibidores desta enzima, de modo a contribuir para o desenvolvimento de antagonistas mais potentes, seletivos e menos tóxicos. Para esta etapa foram utilizando métodos computacionais de rastreio virtual baseados em ligandos (LBVS) entre as quais, técnicas de aprendizagem de máquina – numa tentativa de compreender como as características físico-químicas de inibidores já conhecidos contribuem para a definição da sua atividade. Por fim, numa terceira etapa, foram analisadas as subestruturas máximas comuns entre os inibidores das duas isoenzimas. Estas subestruturas foram posteriormente utilizadas para a pesquisa de novos possíveis inibidores da 5α.redutase, e a sua atividade foi prevista utilizando os métodos desenvolvidos na etapa anterior. Na primeira etapa do trabalho, com a utilização da técnica de modelação de proteínas por homologia não foi possível obter informações relevantes sobre a possível estrutura da 5α- redutase, com os dados estruturais atualmente disponíveis. Na segunda etapa do trabalho, os resultados obtidos pelos métodos de aprendizagem de máquina mostraram que as características físico-químicas (descritores moleculares) mais importantes para a construção de inibidores da 5α-R2 parecem ser as propriedades aromáticas dos compostos enquanto que para a 5α-R1 surgem propriedades como o LogP, ASA+, volume e área de superfície. A análise das subestruturas máximas comuns obtidas nas diferentes isoenzimas demonstrou que os esteroides 4-azasteroides e 6-azasteroides são bons inibidores de ambas as isoenzimas.

The 5α-reductase is a microsomal protein that converts testosterone into dihydrotestosterone (DHT), a more potent androgen with the function of inducing differentiation during fetal development that leads to the development of the male external genitalia. When disturbances occur in the performance of this enzyme may arise disorders such as pseudohermaphroditism, baldness, benign hyperplasia and prostate cancer, among others. Prostate cancer and benign prostatic hyperplasia are diseases that have been increasing in recent years. There are only two marketed drugs, finasteride and dutasteride, which have side effects, which therefore stresses the need for the development of better inhibitors for this enzyme. This work presented here was developed in three major steps. In a first step, an attempt was made to obtain relevant information about the possible structure of the enzyme 5α- reductase, using homology protein modeling techniques. In a second step, we tried to obtain information about activity the inhibitors of this enzyme, in order to contribute to the development of more powerful, selective and less toxic antagonists. In this step, we applied ligand based computational methods, the virtual screening (LBVS) computational methods – among which machine learning techniques – in an attempt to understand how the physicochemical characteristics of the known inhibitors contribute to their activity. Finally, in a third step, the maximum common substructures among the inhibitors of both enzymes were analyzed. These substructures we then used to search to search in chemical databases for potential new inhibitors of 5α-reductase, and their activity predicted using the methods developed in the previous step. In the first step of our work, using homology modeling techniques, it was not possible to obtain relevant information about the possible structure of 5α-reductase with structural data currently available. In the second step of our work, the results obtained by the machine learning methods showed that the physic-chemical characteristics (molecular descriptors) most important for the construction of inhibitors of 5α-R2 seem to be the aromatic properties of the compound, while for the 5α-R1 the results suggest that the most important properties as LogP, ASA +, volume and surface area. The analysis of the maximum common substructure obtained with the analysis of compounds for the two isoenzymes showed that 4-azasteroids and 6-azasteroids are good inhibitors of both isoenzymes.