Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/10316/37014
Title: Gene variants in MSH3 and BLM may influence myelodysplastic syndrome susceptibility and prognosis, respectively, in a Portuguese population group
Authors: Melo Oliveira, Mafalda 
Orientador: Ribeiro, Ana Bela Sarmento Antunes da Cruz
Vieira, Luísa Maria Quental Mota
Keywords: Myelodysplastic syndrome; DNA repair; Gene variants; Susceptibility; Prognosis
Issue Date: Apr-2016
Abstract: Background: Myelodysplastic syndrome (MDS) is a heterogeneous group of hematopoietic stem cell disorders, characterized by peripheral cytopenias, ineffective hematopoiesis and frequent transformation into acute myeloid leukemia (AML). Several mechanisms are involved in disease development and progression as a consequence of stepwise accumulation of DNA mutations, which infers a defect in DNA repair mechanisms. Variants in genes involved in these mechanisms have been identified for their potential role in cancer susceptibility. However, in MDS, the relevance of these variants remains to be fully established and correlated with prognosis. Methods: We performed a hospital-based case control-study to investigate the association of DNA repair genes with MDS susceptibility and prognosis in a group of Portuguese patients. To that end, we genotyped by TaqMan® real-time PCR 10 SNPs (one per gene: XRCC5, RMI1, RAD52, XRCC3, BLM, TOP3A, OGG1, LIG1, ERCC2, and MSH3) in 60 MDS patients and 120 age-sex matched controls. Frequencies of alleles, genotypes, and genotypic profiles were estimated and compared between patients and controls. The role of these genes in MDS susceptibility was studied by logistic regression analysis. The influence in MDS prognosis was evaluated by estimating, through Kaplan Meier analysis, the rate of MDS transformation into AML and the overall survival. Results: There was no significant difference in frequencies of XRCC5, RMI1, RAD52, XRCC3, BLM, TOP3A, OGG1, LIG1 and ERCC2 variants between patients and controls. In contrary, we found that heterozygous individuals for MSH3 c.2655+5137C>G had an increased susceptibility to MDS development (OR = 6.882, 95% CI 1.789-26.479, p < 0.003), being the increased risk attributed to G allele (OR = 6.405, 95% CI 1.552 30.469, p < 0.003). In addition, homozygous for BLM c.-4-889A>C showed higher rate of MDS transformation into AML (HR = 7.646, 95% CI 1.362 24467, p < 0.023). Conclusion: The study suggests that MSH3 c.2655+5137C>G variant influences MDS susceptibility, and BLM c.-4-889A>C variant may be implicated in the propensity to AML transformation observed in MDS patients. Thus, these variants could be used as a risk and prognostic biomarkers, in MDS, if these associations were replicated in a larger case-control study and/or with other populations. Introdução: A síndrome mielodisplásica (SMD) engloba um grupo heterogéneo de doenças clonais da célula estaminal hematopoiética, caracterizado por citopenias no sangue periférico, hematopoiese ineficaz e transformação frequente em leucemia mielóide aguda (LMA). Diversos mecanismos estão envolvidos no desenvolvimento e progressão da doença como a acumulação de mutações do DNA consecutivas, o que infere a existência de defeitos nos mecanismos de reparação do DNA. Variantes nos genes envolvidos nestes mecanismos têm sido identificadas pelo seu papel potencial na suscetibilidade para o cancro. Contudo, na SMD, a relevância destas variantes precisa ser mais bem estudada e correlacionada com o prognóstico. Métodos: Realizou-se um estudo de caso-controlo para investigar a associação de genes de reparação do DNA com a suscetibilidade e o prognóstico da SMD num grupo de doentes portugueses. Para este fim, genotipou-se por PCR em tempo real 10 SNPs (um por gene: XRCC5, RMI1, RAD52, XRCC3, BLM, TOP3A, OGG1, LIG1, ERCC2 e MSH3) em 60 doentes e 120 controlos emparelhados por idade e sexo. As frequências dos alelos, genótipos e perfis genéticos foram calculadas e comparadas entre doentes e controlos. O papel destes genes na suscetibilidade para MDS foi estudada por análise de regressão logística. A influência no prognóstico foi avaliada estimando-se a taxa de transformação em LMA e a sobrevivência através de curvas de Kaplan-Meier. Resultados: Não se observou diferença significativa nas frequências das variantes XRCC5, RMI1, RAD52, XRCC3, BLM, TOP3A, OGG1, LIG1 e ERCC2 entre doentes e controlos. Pelo contrário, indivíduos heterozigóticos para MSH3 c.2655+5137C>G apresentaram uma maior suscetibilidade para SMD (OR = 6.882, 95% IC 1.789-26.479, p < 0.003), sendo esse risco atribuído ao alelo G (OR = 6.405, 95% IC 1.552-30.469, p < 0.003). Além disso, os homozigóticos para BLM c.-4-889A>C apresentaram maior taxa de progressão para LMA (HR = 7.646, 95% IC 1.362-24467, p < 0.023). Conclusão: O presente estudo sugere que a variante MSH3 c.2655+5137C>G influencia a suscetibilidade para SMD, e que a variante BLM c.-4-889A>C poderá estar implicada na propensão para a transformação em LMA observada nos doentes com SMD. Assim, estas variantes genéticas poderão vir a ser usadas como marcadores de risco e de prognóstico, em SMD, se as associações forem replicadas em estudos de caso-controlo mais alargados e/ou de preferência com populações de outro fundo genético.
Description: Trabalho final do 6º ano médico com vista à atribuição do grau de mestre (área científica de hematologia/biologia molecular aplicada) no âmbito do ciclo de estudos de Mestrado Integrado em Medicina.
URI: http://hdl.handle.net/10316/37014
Rights: openAccess
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UC - Dissertações de Mestrado

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