Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/10316/35757
Title: MDMA e seus metabolitos : efeito vascular e toxicidade
Authors: Pimentel, Maria Inês Simões da Silva Travassos
Orientador: Cotrim, Maria Dulce
Keywords: N-Metil-3,4-Metilenodioxianfetamina; Toxicidade; Serotonina; Artérias mamárias
Issue Date: Jan-2014
Place of publication or event: Coimbra
Abstract: A 3,4 – Metilenodioximetanfetamina (MDMA), comumente designada por ecstasy, é uma droga sintética, ilegal e de elevado potencial de abuso. O seu consumo está particularmente associado a ambientes nocturnos, festas e conceitos musicais específicos, como a música eletrónica ou a cultura dance, numa população essencialmente jovem, com o intuito de aumentar a energia, performance física e anímica, e portanto o prazer. A sensação de bem-estar, a felicidade, a euforia, a desinibição, a alteração da percepção sensorial são alguns dos efeitos psicológicos do ecstasy. No entanto, com o seu uso estão relacionados diversos mecanismos de toxicidade: eventos cardiovasculares, nomeadamente, aumento da pressão arterial, taquicardia, arritmia, vasoconstrição ou mesmo enfarte agudo do miocárdio ou morte súbita; a hipertermia, rabdomiólise e hepatotoxicidade; a neurotoxicidade, por acção da serotonina, a noradrenalina ou a dopamina; perturbações psicológicas são efeitos comuns que podem surgir a longo prazo, tais como alucinações, delírios, ataques de pânico, alterações comportamentais e cognitivas, depressão ou mesmo o suicídio. Uma particularidade do MDMA reside no facto de os seus produtos da metabolização hepática serem mais tóxicos do que a própria molécula. A sua metabolização envolve um primeiro passo de N-demetilação, originando a 3,4 – Metilenodioxianfetamina (MDA). A MDMA e este produto, por sua vez sofrem O-demetilação, formando-se respetivamente N-Metil-α-Metildopamina (N-Me-α-MeDA) e α-Metildopamina (α-MeDA). Estes dois produtos podem sofrer reação de oxidação, formando-se quinonas, que na presença de glutationa (GSH) dão origem a conjugados glutationil o 5-(GSH)-N-Me-α-MeDA e 5-(GSH)-α-MeDA, que já demonstraram toxicidade superior ao próprio MDMA. Assim, o objectivo deste estudo é avaliar contratilidade vascular ao MDMA e seus metabolitos a 37ºC, tendo como base o mecanismo fisiológico de contracção vascular à serotonina (5-HT). Para a realização deste estudo ex vivo seleccionámos a artéria mamária interna humana (AMIH), como modelo vascular, artéria amplamente utilizada, actualmente, como enxerto em cirurgia de bypass coronário. Os resultados mostraram haver resposta contráctil da AMIH tanto ao MDMA, como aos metabolitos α-MeDA e N-Me-α-MeDA. Estes dois metabolitos provocaram alteração da curva concentração-resposta (controlo), produzindo um desvio da curva da 5-HT para a direita, indicando tratar-se de agonismo parcial. Os metabolitos 5-(GSH)-N-Me-α-MeDA e IV 5-(GSH)-α-MeDA não provocaram contracção arterial, no entanto o comportamento de ambas sugere tratar-se de substâncias antagonistas.
3,4 – Methylenedioxymethamphetamine (MDMA), generally known has ecstasy, is an illegal synthetic drug, with a high level of abuse. Its consumption is particularly related with night parties and night clubs with a specific musical concept, such as electronic and dance music, mostly among youngsters, as a way to enhance their energy, physical performance and state of mind, therefore, enhancing pleasure. Senses of well-being, happiness, euphoria, disinhibition, sensorial perception alteration, are just a few of the psychological effects of ecstasy. However, several toxicity mechanisms can be associated with its use: cardiovascular events, namely, blood pressure rise, tachycardia, arrhythmia, vasoconstriction or even acute myocardial infarction or sudden death; hypothermia, rhabdomyolysis and hepatotoxicity; neurotoxicity, by action of serotonin, noradrenaline or dopamine; psychological disorders are common effects that may arise with long term exposure, such as hallucinations, delusions, panic attacks, behavioural and cognitive changes, depression or even suicide. One of MDMA’s particularities resides on the fact that its hepatic metabolic products are more toxic than the molecule itself. Its metabolism involves N-demethylation to 3,4 – Methylenedioxyamphetamine. On the other hand, MDMA and this product will undergo O-demethylation resulting in N-Methyl-α-Methyldopamine (N-Me-α-MeDA) and α-Methyldopamine (α-MeDA), respectively. These two products may suffer oxidation, forming quinones, which in presence of glutathione (GSH) forms glutathionyl adducts 5-(GSH)-N-Me-α-MeDA and 5-(GSH)-α-MeDA, which in turn have been proven more toxic than MDMA itself. Therefore, the purpose of this study his to evaluate the vascular contractility to MDMA and its metabolites at 37ºC, based on the vascular contraction physiological mechanism to serotonin. For the realization of an in vivo study, human internal mammary artery (HIMA) was selected has a vascular model, due to its recently widespread use has an artery graft in coronary bypass surgery. Results showed that there is a contractile response of the HIMA to MDMA and its metabolites α-MeDA and N-Me-α-MeDA. These two metabolites caused an alteration of the control concentration-response curve, producing a right side deviation of the 5-HT curve, indicating that it is a partial agonism. 5-(GSH)-N-Me-α-MeDA e 5-(GSH)-α-MeDA did not VI produce any arterial contraction, however, there behaviour suggests that they are antagonistic substances.
Description: Dissertação de mestrado em Farmacologia Aplicada, apresentada à Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra
URI: http://hdl.handle.net/10316/35757
Rights: openAccess
Appears in Collections:UC - Dissertações de Mestrado
FFUC- Teses de Mestrado

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