Síntese de ligandos quirais para reações assimétricas de Henry

Abstract

O trabalho apresentado nesta dissertação baseia-se no desenvolvimento de catalisadores quirais para serem aplicados em reações assimétricas de Henry. Estas reações permitem obter como produtos, β-nitroálcoois quirais, que por sua vez podem ser convertidos noutros compostos que têm imensa aplicabilidade, nomeadamente na indústria farmacêutica. A primeira parte deste trabalho consistiu na síntese de várias dihidroxipirrolidinas quirais derivadas do ácido L-tartárico, obtidas por ciclização deste com várias aminas (benzilamina, ciclo-hexilamina, naftilmetilamina e N-tosiletilenodiamina), seguida de redução das di-hidroxidioxopirrolidinas correspondentes. Estes compostos são ligandos bidentados do tipo β-aminoálcoois. Utilizando a dihidroxipirrolidina- N-benzílica foi efetuada a otimização de alguns parâmetros da reação assimétrica de Henry, entre o benzaldeído e o nitrometano, como percentagem de catalisador, solvente, sal metálico, base e temperatura de reação. Os resultados obtidos permitiram concluir que as condições de reação que conduzem a melhores resultados são uma percentagem de catalisador de 10 mol%, tolueno como solvente, acetato de cobre mono-hidratado como sal metálico para a formação do catalisador, N,NDiisopropiletilamina como base, à temperatura ambiente. Nestas condições obteve-se uma percentagem de conversão de 92%, uma percentagem de produto quiral de 91% e um excesso enantiomérico de 79%, para a di-hidroxipirrolidina-N-benzílica. As restantes di-hidroxipirrolidinas sintetizadas foram também ensaiadas na reação assimétrica de Henry, mas os resultados obtidos foram inferiores aos acima mencionados para a di-hidroxipirrolidina-N-benzílica. Com este ligando a reação foi estendida a outros aldeídos aromáticos, para além do benzaldeído. De um modo geral, substratos com grupos substituintes atratores de eletrões originaram boas conversões do reagente e ee baixos e substituintes dadores de eletrões conduziram a percentagens de conversão mais baixas e ee mais elevados. O 2-metoxibenzaldeído, com uma xvi percentagem de conversão de 65% e um excesso enantiomérico de 82%, foi o substrato que apresentou maior enantiosseletividade. Foi também sintetizada outra classe de ligandos, derivados do ácido (+)- canfórico, que foram igualmente ensaiados em reações assimétricas de Henry entre o benzaldeído e o nitrometano. Partindo do ácido (+)-canfórico foi sintetizada a 1,2,2- trimetilciclopentano-1,3-diamina, por reação com azida de sódio e ácido sulfúrico. A partir desta diamina e utilizando sequências sintéticas anteriormente estabelecidas foram sintetizados ligandos tridentados do tipo (N,N,O). Os melhores resultados na reação assimétrica de Henry foram obtidos usando como ligando a (1R,3S)-N1,N1-Dimetil-N3-salicilideno-1,2,2-trimetilciclopentano-1,3- diamina, uma percentagem de catalisador de 10 mol%, isopropanol como solvente, acetato de cobre mono-hidratado para a formação do catalisador, carbonato de sódio como base, à temperatura ambiente. Nestas condições obteve-se uma percentagem de conversão de 99%, uma percentagem de produto quiral de 97% e um ee de 85%.