Characterizing Iron transporters in Plasmodium species

Abstract

Malaria has long been a threat to survival and persistently challenging at vaccine development. With a stuttering rise in drug resistant strains of the human parasites - Plasmodium falciparum and Plasmodium vivax, it is of paramount concern to identify new drug targets, which would render infection unsustainable at the earliest stage. As an essential co-factor iron has a critical role in virtually every cell from the simplest prokaryotes to complex eukaryotes. In humans, the fine tuning of iron homeostatic mechanism also dictates the outcomes to various infections. Plasmodium with its intricate life cycle and immense replication potential exhibits a high demand for iron at multiple stages during its development. During its intra-erythrocytic development Plasmodium has several possible iron reservoirs at its disposal in the host cell such as the iron bound in ferritin, the cytosolic labile iron pool and hemoglobin. The parasite’s mechanism for iron uptake from the host and, its storage still remain shrouded due to the complexity in relating genome sequence of Plasmodium spp. to specific proteins and function. In this thesis project we have attempted to explore the function of two novel iron transporters in Plasmodium: Divalent metal transporter (DMT1) and Vacuolar iron transporter (VIT) homologues and, investigate the effect of compromise of their function on parasite development and virulence. Understanding the iron transport mechanism will shed some light on possible methods to target such machinery, if found essential.

A malária continua a ser uma ameaça à sobrevivência e persiste ao desafio da formulação de uma vacina. Com o aumento da prevalência das estirpes de Plasmodium falciparum e Plasmodium vivax resistentes aos fármacos disponíveis, torna-se cada vez mais relevante a identificação de novos alvos moleculares para o desenvolvimento de fármacos que inibam a infeção em fases precoces. O ferro, um co-factor essencial, tem um papel fundamental em virtualmente todas as células, desde o mais simples procariota até ao mais complexo eucariota. No Homem, a regulação da homeostase do ferro determina o resultado de várias infeções. Dado o seu ciclo de vida complexo e o seu grande potencial replicativo, Plasmodium spp. requerem uma grande disponibilidade ferro durante o seu desenvolvimento. Durante a sua maturação nos eritrócitos, Plasmodium tem na célula hospedeira várias reservas de ferro disponíveis, tais como, o ferro ligado à ferritina, o ferro livre no citosol e o ferro contido na hemoglobina. Os mecanismos utilizados pelo parasita na obtenção de ferro a partir do hospedeiro e no seu armazenamento continuam elusivos. Um obstáculo reside em parte na dificuldade em relacionar uma dada sequência genómica de Plasmodium spp. com a função da proteína resultante. Neste trabalho, tentámos explorar a função de dois transportadores de ferro identificados em Plasmodium: o Transportador de metais divalentes (do inglês, DMT) e o Transportador vacuolar de ferro (do inglês, VIT). Nesse âmbito estudámos o efeito da disrupção da sua função no desenvolvimento e na virulência do parasita. A melhor compreensão desta maquinaria do parasita, se considerada essencial, elucidará possíveis métodos para a modular e utilizar como alvo terapêutico.