Síntese de Novos Penicilanatos Espirocíclicos

Abstract

O trabalho descrito nesta tese de doutoramento teve como principal objectivo a síntese de novos penicilanatos espirocíclicos quirais. Este propósito foi alcançado através do estudo da reactividade de 6-diazopenicilanatos e de 6-alquilidenopenicilanatos, em reacções de ciclo-adição.

Numa fase inicial, foi explorada a ciclo-adição 1,3-dipolar de 6-diazopenicilanatos com diferentes dipolarófilos, como via para a preparação selectiva de novas espiro-β-lactamas quirais. Os 6-diazopenicilanatos reagiram com dipolarófilos tais como, acrilonitrilo, acrilatos e metil vinil cetona, para conduzir à formação de espiro-2-pirazolina-β-lactamas. Por outro lado, as reacções de ciclo-adição de 6-diazopenicilanatos com maleimidas N-substituídas e alquinos deficientes em electrões resultaram em espiro-1-pirazolina-β-lactamas e espiro-3H-pirazole-β-lactamas, respectivamente. A estereosselectividade observada nestas reacções foi explicada considerando que o produto maioritário resulta da adição pelo lado α da β-lactama, com menor impedimento estéreo. A reacção de eliminação de azoto sob irradiação de micro-ondas, a partir das espiro-1-pirazolina-β-lactamas obtidas, permitiu a síntese estereosselectiva de novos espirociclopropilpenicilanatos. Com o objectivo de esclarecer a estereosselectividade observada nesta reacção, foram efectuados estudos computacionais que fundamentaram a proposta mecanística para esta reacção, envolvendo como intermediário um birradical de cadeia aberta.

O estudo da reactividade de 6-alquilidenopenicilanatos para a obtenção de espiropenicilanatos foi outra das abordagens investigadas, tendo sido exploradas duas vias, nomeadamente reacções de ciclo-adição [3+2] formal com alenoatos e reacções de ciclo-adição 1,3-dipolar com diferentes compostos diazo. A reacção de ciclo-adição [3+2] formal de 6-alquilidenopenicilanatos com alenoatos catalisada por fosfinas, conduziu à preparação de espirociclopentenilpenicilanatos quirais. A síntese deste novo tipo de espiro-β-lactamas quirais, que representa o primeiro exemplo deste tipo de reactividade entre alenoatos e 6-alquilidenopenicilanatos, envolveu a formação de compostos com dois ou três novos centros quirais consecutivos, incluindo um centro quiral quaternário. Embora esta metodologia apresente elevada diastereosselectividade,a regiosselectividade observada depende da natureza do metilenopenicilanato e do tipo de substituinte-γ do alenoato.

Os resultados obtidos no estudo de penicilanatos a funcionar como 1,3-dipolos em reacções de ciclo-adição 1,3-dipolar, levaram-nos a analisar o comportamento de penicilanatos actuando como dipolarófilos neste tipo de reacções, com diferentes compostos diazo. Assim, a reacção 1,3-dipolar de 6-alquilidenopenicilanatos com difenildiazometano, fenildiazometano ou diazometano conduziu à síntese estereosselectiva de espiropirazolinapenicilanatos quirais, que sofrem reacção de contracção de anel sob irradiação de micro-ondas, resultando na preparação de espirociclopropil-β-lactamas. Neste caso, o processo de formação do ciclopropano foi estereoespecífico, indicando o envolvimento de um mecanismo concertado.

Finalmente, procedeu-se à avaliação da actividade biológica de alguns dos compostos descritos nesta tese. Verificou-se que nenhum dos compostos testados demonstra actividade antibacteriana, nem actividade de inibição de β-lactamases, no entanto, três dos compostos testados possuem potente actividade de inibição do vírus de imunodeficiência humana, em concentrações muito baixas.

Em síntese, as metodologias propostas no decurso desta tese conduziram à obtenção de diversos penicilanatos espirocíclicos quirais, uma nova classe de compostos com propriedades excepcionais de inibição do vírus de imunodeficiência humana.