A doença inflamatória intestinal como doença heterogénea : contributo para a estratificação do prognóstico e a optimização do rastreio

Abstract

Introdução: A doença inflamatória intestinal é uma patologia heterogénea. A definição e caracterização dessa heterogeneidade é determinante na predição da evolução da doença e, consequentemente, poderá ser um importante auxiliar na definição das estratégias de diagnóstico, tratamento e seguimento.

Objectivos: A - Verificar se as mutações do gene NOD2 estão associadas com o risco de desenvolver fístulas perianais (FPs) na doença de Crohn (DC) e se têm valor preditivo da resposta das FPs aos antibióticos. B - Verificar se, na população portuguesa, as mutações do gene NOD2 são factor de risco para colite ulcerosa (CU) e averiguar se existe alguma correlação genótipo-fenótipo. C - Comparar a endomicroscopia confocal guiada por cromoendoscopia (ECGC) com a colonoscopia convencional (CC) relativamente à detecção de neoplasia intra-epitelial (NIE) em doentes com CU de longa evolução sem colangite esclerosante primária (CEP) e/ou história de NIE. D - Verificar se os focos de criptas aberrantes (FCA) são um factor de risco para NIE na CU de longa evolução e pesquisar correlações entre características clínico-epidemiológicas e a prevalência/número de FCA.

Métodos: A - Pesquisa de mutações NOD2 em 203 doentes consecutivos com DC B - Pesquisa de mutações NOD2 em 200 doentes com CU e em 202 controlos. C - Cento e sessenta e dois doentes foram, prospectivamente, randomizados numa proporção 1:1, realizando ECGC (grupo A) ou CC (grupo B). Excluíram-se 17 doentes. No grupo A (n = 72) as lesões detectadas após cromoendoscopia com azul de metileno foram avaliadas por endomicroscopia e posteriormente biopsiadas/polipectomizadas. No grupo B (n = 73) efectuaram-se biopsias nos 4 quadrantes a cada 10cm e biopsia/polipectomia das lesões identificadas. D - Setenta e seis doentes foram, prospectivamente, rastreados através de ECGC. Pesquisaram-se FCA no recto distal.

Resultados: A - Dos 203 doentes, 60 (29,6%) possuíam pelo menos uma mutação NOD2 e 55 (27,1%) tinham história de FP. Identificou-se história de FP em 13 (21,7%) dos doentes com mutação e em 42 (29,4%) dos doentes sem mutação (p = 0,260). A média de idades ao diagnóstico da primeira FP foi semelhante nos doentes com/sem mutação NOD2 (28,7 ± 9,8 anos vs. 29,7 ± 10,1 anos, p = 0,758). O mesmo se verificou relativamente à média de anos decorridos entre o início da doença e o diagnóstico da primeira FP (4,6 ± 5,1 anos vs. 5,0 ± 5,9 anos, p = 0,816). A resposta das FPs à antibioterapia foi significativamente superior nos doentes sem mutação NOD2 (7,7% vs. 40,5%, p = 0,041). B - Detectou-se mutação do gene NOD2 em 28 doentes (14,0%) e em 27 controlos (13,4%) (p = 0,853). Durante o primeiro ano de doença o tratamento com corticóides foi mais frequente nos doentes com mutação do que naqueles que não tinham mutação (54,2% vs. 29,6%, p = 0.018) e, entre estes doentes, a necessidade de administração endovenosa foi mais comum nos portadores do polimorfismo R702W (90,0% vs. 45,5%, p = 0,014). Nos doentes internados com colite grave, a refractariedade à corticoterapia endovenosa e a consequente necessidade de terapêutica de resgate foi significativamente mais frequente nos portadores de mutação (90,0% vs. 38,1%, p = 0,004). A taxa de colectomia foi significativamente maior nos doentes com mutação (17,9% vs. 4,1%, p = 0,015). Não se identificaram correlações com a necessidade de imunossupressores/imunomodeladores. C - Detectaram-se 13 NIE, todas de baixo grau, designadamente 7 no grupo A e 6 no grupo B (p > 0,05), distribuídas, respectivamente, por 6 e 4 doentes (p > 0,05). O número de biopsias efectuadas foi significativamente superior no grupo B (4,7 ± 4,9 vs. 36,0 ± 6,2, p < 0,001) e a proporção de biopsias com NIE foi maior, de forma significativa, no grupo A (1/48 vs. 1/438, p < 0,001). O exame demorou em média 61,5 ± 15,6 minutos no grupo A e 40,7 ± 8,7 minutos no grupo B (p < 0,001). A detecção de NIE por endomicroscopia revelou: sensibilidade (S) = 85,7%, especificidade (E) = 97,9%, valor preditivo positivo (VPP) = 75,0% e valor preditivo negativo (VPN) = 98,9%. D - Detectaram-se 8 NIE em 7 doentes (9,2%). A prevalência e o número de FCA foram 60,5% e 2,4 ± 2,8, respectivamente. O número de FCA associou-se, de forma independente, com o risco de NIE (odds ratio = 1,338; intervalo de confiança a 95%: 1,030-1,738). O número de FCA revelou boa calibração (área abaixo da receiver operating characteristic curve = 0,829) e boa capacidade discriminativa (p = 0,205, teste Hosmer–Lemeshow) na predição da existência de NIE. A prevalência de NIE nos doentes com ≥3 FCA revelou-se significativamente superior à dos doentes com <3 FCA (22,6% vs. 0%, p = 0,001). Usando esse cut-off, o desempenho dos FCA na predição da existência de NIE foi o seguinte: S = 100%, E = 65,2%, VPP = 22,6% e VPN = 100%. A idade >40 anos, a história familiar de cancro colo-rectal (CCR) e o índice de massa corporal (IMC) elevado associaram-se a um número de FCA significativamente maior.

Conclusões: A - Na DC, as mutações NOD2 não têm influência significativa nem na incidência nem no momento da eclosão das FPs. Não obstante, os doentes com FPs portadores de mutação NOD2 apresentam pior resposta à antibioterapia. B - As mutações NOD2 não aumentam o risco de CU mas associam-se a um curso mais agressivo da doença, incluindo maior necessidade de corticóides no primeiro ano, aumento da refractariedade a corticóides endovenosos e incremento da taxa de colectomia. C - Na CU de longa evolução sem CEP e/ou história de NIE, a ECGC não é significativamente superior à CC na detecção de NIE. A ECGC é mais demorada que a CC, mas diminuí o número de biopsias realizadas e aumenta significativamente a proporção de biopsias com NIE. A EMC tem boa acurácia na detecção de NIE. D – Os doentes com CU de longa evolução que possuem ≥3 FCA têm um risco significativamente superior de apresentar NIE. A idade > 40 anos, a história familiar de CCR e o IMC elevado associam-se de forma positiva e significativa com o número de FCA.

Background: Inflammatory bowel disease is a heterogeneous disorder. The definition and characterization of this heterogeneity is crucial for the prediction of disease progression and, therefore, may be an important support in the definition of strategies for diagnosis, treatment and follow-up.

Aims: A – To assess whether NOD2 mutations are associated with increased risk of developing perianal fistulas (PFs) in Crohn’s disease (CD) and whether these mutations are predictors of the response of PFs to antibiotics. B - To assess whether NOD2 mutations are a risk factor for ulcerative colitis (UC) in Portugal and if there are any genotype-phenotype correlations. C - To compare chromoendoscopy-guided endomicroscopy (CGE) with conventional colonoscopy (CC) for intraepithelial neoplasia (IN) detection in patients with longstanding UC without primary sclerosing cholangitis (PSC) and/or history of IN. E - To assess whether aberrant crypt foci (ACF) are a risk factor for IN in longstanding UC and to investigate any correlation between the clinico-epidemiological characteristics and prevalence/number of ACF.

Methods: A - NOD2 mutations were investigated in 203 consecutive CD patients. B - NOD2 mutations were searched in 200 patients with UC and in 202 healthy controls. C - One hundred sixty-two patients were prospectively randomized to undergo CGE (group A) or CC (group B). Seventeen patients were excluded. In group A (n=72) circumscribed lesions highlighted by pan-chromoendoscopy were evaluated by endomicroscopy and targeted biopsy/polypectomy was performed. In group B (n=73) 4 random biopsies every 10 cm and targeted biopsy/polypectomy of detected lesions were performed. D - Seventy-six patients were prospectively screened by CGE. ACF were sought in the lower rectum.

Results: A - Of the 203 patients, 60 (29.6%) showed at least one NOD2 mutation and 55 (27.1%) had history of PF. History of PF was identified in 13 (21.7%) patients with mutations and in 42 (29.4%) patients without mutations (p = 0.260). Mean age at diagnosis of first PF was similar in patients with/without NOD2 mutations (28.7 ± 9.8 vs. 29.7 ± 10.1 years, p = 0.758). Average time between disease onset and diagnosis of first PF was also similar in the two groups (4.6 ± 5.1 vs. 5.0 ± 5.9 years, p = 0.816). Response of PFs to antibiotics was significantly higher in patients without NOD2 mutations (7.7% vs. 40.5%, p = 0.041). B - NOD2 mutations were present in 28 patients with UC (14.0 %) and in 27 controls (13.4 %) (p = 0.853). Mutation carriers were more likely to receive steroids during the first year of disease than non-carriers (54.2% vs. 29.6%, p = 0.018) and among these patients the need for intravenous administration was more frequent in those with the R702W polymorphism (90.0% vs. 45.5%, p= 0.014). In patients with severe colitis admitted for intravenous steroids, a greater proportion of mutation carriers was considered intravenous-steroid refractory and required salvage therapy (90.0% vs. 38.1%, p = 0.004). Patients with NOD2 mutation were submitted to colectomy more frequently than non-carriers (17.9% vs. 4.1%. p = 0.015). No correlation with the need for immunosuppressants/immunomodulators was found. C - Thirteen IN, all low grade, were detected: 7 IN in group A and 6 in group B (p > 0.05), distributed, respectively, by 6 and 4 patients (p > 0.05). Significantly, more biopsies were performed in group B (4.7 ± 4.9 vs. 36.0 ± 6.2, p < 0.001), and the per-biopsy yield of IN was higher in group A (1/48 vs. 1/438, p < 0.001). Examination time was 61.5 ± 15.6 minutes in group A and 40.7 ± 8.7 minutes in group B (p < 0.001). The IN detection by endomicroscopy revealed: sensitivity (SE) = 85.7%, specificity (SP) = 97.9%, positive predictive value (PPV) = 75.0%, and negative predictive value (NPV) = 98.9%. D - Eight INs were detected in 7 (9.2%) patients. The ACF prevalence and mean number were 60.5% and 2.4 ± 2.8, respectively. The number of ACF was independently associated with the risk of having IN (odds ratio = 1.338; 95% confidence interval 1.030-1.738). ACF number revealed a good calibration (area under the receiver operating characteristic curve = 0.829) and discriminative ability (p = 0.205, Hosmer–Lemeshow test) for the prediction of synchronous IN. Patients with ≥3 ACF had a significantly higher prevalence of IN than patients with <3 ACF (22.6% vs. 0%, p = 0.001). Using this cut-off value, the performance of ACF in predicting the presence of IN was as follows: SE = 100%, SP = 65.2%, PPV = 22.6%, and NPV = 100%. Age >40 years, family history of colorectal cancer (CRC), and increased body mass index (BMI) were associated with a significantly higher number of ACF.

Conclusions: A - In CD, NOD2 mutations are not associated with risk of developing PFs nor with the time of their occurrence. Nevertheless, patients with PFs and NOD2 mutations show worse response to antibiotics. B - NOD2 mutations do not increase the risk of UC but are associated with a more aggressive course including greater need of steroids in the first year after diagnosis, increased incidence of intravenous-steroid refractoriness and a higher colectomy rate. C - CGE does not improve the detection of IN in the endoscopic screening of patients with longstanding UC without PSC and/or history of IN. CGE takes longer than CC, but it decreases the number of biopsies performed and significantly increases the per biopsy yield of IN. Endomicroscopy is an accurate tool for IN detection. D - Longstanding UC patients with ≥3 ACF have a significantly higher likelihood of having IN. Age >40 years, family history of CRC, and increased BMI have significant positive associations with the number of ACF.