Non-Fickian Models for Biodegradable Drug Eluting Stents

Abstract

Mathematical modeling and numerical simulation of cardiovascular drug delivery systems have become an effective tool to gain deeper insights in the phar macokinetics of therapeutic agents in cardiovascular diseases like atherosclerosis. Drug Eluting Stents (DES) which are tiny expandable mesh tubes coated by a polymer with dispersed drug, represent a major advance in the treatment of ob- structed artery diseases. The main objective of this thesis is to study a mathematical model that sim- ulates ”in vivo” drug delivery from a biodegradable DES. To study the complete problem of penetration of therapeutic agent from DES into the arterial wall, we progressively address more complex models. The first model, presented in Chapter 2, will describe with detail, in a simple two dimensional geometry, the biodegradation of polylactic acid (PLA), a material of choice in the design of DES, that degrades due to the penetration of plasma that breaks the polymer chains and reduces its molecular weight. When drug diffuses from a polymer into a viscoelastic arterial wall, it is observed that the process can not be completely described by Fick’s law of diffusion which was proposed by Adolf Fick in 1855. The reason lies in the fact that as drug diffuses into the arterial wall, it causes a deformation which induces a stress driven diffusion that act as a barrier to the drug penetration. Thus a modified flux should be considered, resulting from a sum of the Fickian flux and a non-Fickian flux. To take into consideration this non-Fickian flux, we add a degree of complexity to the first model, by introducing in Chapter 3 the stress response of the arterial wall. It is a memory effect established from Maxwell-Wiechert model or Fung’s quasilinear viscoelastic model. To obtain a more realistic model of drug pharmacokinetics, the reversible na- ture of binding, between the agent and immobilized sites in the arterial wall, is considered in Chapter 4. The behavior of different families of drugs is compared. Theoretical results concerning qualitative properties of the solutions and sta- bility of the models are presented along the dissertation. From the numerical viewpoint some aspects of clinical importance such as the influence of elastic mod- ulus of the arterial wall, the effect of biodegradation of PLA, the permeability of the stent coating as well as the binding rates in the arterial wall will be addressed in this thesis. A software package, to simulate the models in this dissertation, has been de-veloped using freeFEM++ . A modelação matemática e a simulação numérica do comportamento de sistemas de libertação controlada de fármacos constituem um instrumento entral na compreensão da farmacocinética de agentes terapêuticos nas doenças cardiovasculares, como por exemplo a aterosclerose. Os ”stents” com libertação controlada de fármaco1, que são tubos metálicos revestidos por um políımero que contem um fármaco disperso, constituem um tratamento de eleição em caso de obstrução de vasos. O objectivo central desta tese é o estudo analítico e numérico de um modelo matemático que descreva a libertação de fármacos ”in vivo”, a partir de um ”stent” com revestimento biodegradável. Para tal apresentamos ao longo da dissertação modelos progressivamente mais complexos, que culminam num sistema que descreve a biodegradação do polímero mas também propriedades dos tecidos vasculares como a viscoelasticidade e a ocorrência de afinidades entre o fármaco e o tecido vascular. O primeiro modelo que estudamos, no Capítulo 2, descreve com detalhe a influência da biodegradação do ácido poliláctico, que é um dos políımeros mais usados no revestimento de stents. A degradação ocorre devido à penetração do plasma no stent com a consequente quebra das cadeias do políımero e a reducão do seu peso molecular. Quando o fármaco se difunde na parede vascular, que é viscoelástica, o processo não pode ser completamente descrito pela Lei de Fick, proposta por Adolf Fick em 1855. A razão reside no facto de o fármaco, ao difundir-se na parede vascular, causar uma deformação, que induz uma resposta do polímero sob a forma de uma resistência à penetração do agente terapêutico. No Capítulo 3 o fluxo Fickiano, considerado no modelo do Capítulo 2, é então modificado, pela introduçãoo de um ”anti-fluxo” de origem viscoelástica.Para obter uma descriçãoo mais realista da farmacocinética do agente terapêutico na parede do vaso incluímos, no Capítulo 4, a afinidade química entre o agente e o tecido vivo. O comportamento de fármacos hidrofílicos e hidrofóbicos é analisado. Sãoo apresentados nesta dissertacão resultados teóricos relativos às propriedades qualitativas das soluções s e à estabilidade dos modelos estudados. Do ponto de vista numérico são discutidos diferentes aspectos de importância clínica, como a influência do módulo de Young da parede vascular, as propriedades de degradação, a permeabilidade do revestimento polimérico e a afinidade do fármaco com a parede vascular. Foi desenvolvida uma aplicação computacional, utilizando o ”software” de livre acesso freeFEM++, para simular o comportamento dos modelos estudados nesta tese.