Morfologia de redes vasculares: estudo computacional

Abstract

A morfologia das redes vasculares varia com o tipo de tecido e determina a progressão de várias patologias, nomeadamente dos tumores ou das doenças oculares, de que é exemplo a retinopatia diabética. Um dos principais mecanismos reguladores do desenvolvimento das redes vasculares é a angiogénese, um processo através do qual novos vasos sanguíneos crescem a partir de outros pré-existentes. A angiogénese vê-se, até hoje, implicada em mais de 70 doenças que fomentam uma explosão de interesses pela sua investigação. Apenas com conhecimento biológico profundo do tema é possível o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas que tomam a angiogénese como alvo, promovendo-a ou impedindo-a. Com esse intuito, têm sido propostos também dezenas de modelos matemáticos e realizadas imensas simulações computacionais. Nesta dissertação são discutidos alguns dos principais mecanismos subjacentes à angiogénese, seguido de uma breve descrição do que já foi feito ao nível dos modelos encontrados na literatura. É exposto com destaque aquele em que assenta este trabalho, um modelo multi-escala de interface difusa que descreve a dinâmica da interface entre os novos capilares formados e o estroma. O comportamento das células endoteliais vasculares, que em resposta a um gradiente de fatores pró-angiogénicos leva ao crescimento de uma árvore de vasos sanguíneos, é descrito através de quatro equações. Estes fatores pró-angiogénicos são a chave de todo o processo, sendo inicialmente produzidos por células em hipóxia e difundidos na matriz extracelular até que haja o encontro com células endoteliais de um capilar já formado. Várias modificações ao modelo são apresentadas, de entre as quais se destacam a completa incorporação da via de sinalização Delta-Notch, o fluxo sanguíneo e formação de anastomoses. Diversas combinações de parâmetros do modelo, tais como a quimiotáxia ou a taxa de proliferação celular, foram testadas, de forma a avaliar a influência das modificações feitas no padrão vascular. Em termos quantitativos, avaliou-se a ramificação e o diâmetro médio capilar das redes formadas, sendo que as mais claras tendências são devidas à incorporação do fluxo sanguíneo no modelo. Prevendo como crescem os capilares em diferentes situações patológicas, por variação de certos conjuntos de parâmetros, este modelo poderá ser muito vantajoso no desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas, podendo antever meios para minimizar efeitos adversos dos tratamentos e evitar a sua resistência. No CD anexo ao presente documento encontram-se vídeos resultantes do trabalho de simulação, tornando assim possível, de forma mais ilustrativa, uma melhor contextualização dos eventos no tempo. Palavras-Chave: angiogénese, modelo de interface difusa, redes vasculares, simulação