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Title: Evaluation of the effect of herbal extracts used in slimming regimens in the kinetic profile of narrow therapeutic range drugs used for cardiovascular pathologies: the amiodarone
Authors: Rodrigues, Márcio José de Abreu Marques 
Orientador: Falcão, Amílcar
Alves, Gilberto Lourenço
Keywords: Citrus aurantium; Pharmacokinetics; Interações extrato-fármaco; Herb-drug interactions; Fucus vesiculosus; Paullinia cupana; Amiodarone; Carica papaya; Farmacocinética; Amiodarona
Issue Date: 27-Dec-2013
Citation: RODRIGUES, Márcio José de Abreu Marques - Evaluation of the effect of herbal extracts used in slimming regimens in the kinetic profile of narrow therapeutic range drugs used for cardiovascular pathologies : the amiodarone. Coimbra : [s.n.], 2013. Tese de doutoramento. Disponível na WWW: http://hdl.handle.net/10316/24327
Abstract: The use of plants for the prevention and treatment of various health diseases has been a practice that comes from the ancient civilizations. However, in recent years has been observed an increase in the use of herbal products. In developed countries is particularly worrying the increasing consumption of herbal weight loss medicines/dietary supplements as alternative or complement to the traditional programs of body weight reduction. In addition, this issue is even more serious because among the general population prevails the notion that herbal preparations are devoid of health risks due to the natural origin of the constituents. Indeed, only a minority recognizes that herbal medicinal products are complex mixtures of phytochemicals, which may be substrates, inhibitors or inducers of the same biological systems that are involved in the biodisposition of conventional drugs, existing, therefore, a high potential for clinically significant pharmacokinetic interactions. Accordingly, considering the close relationship between obesity and cardiovascular diseases, as well as the scarcity of scientific information available about the safety of herbal slimming medicinal products, it is absolutely justified to assess the potential for pharmacokinetic interactions between the most relevant herbal weight loss extracts and high-risk drugs required in multiple cardiovascular diseases such as the case of amiodarone (AM). Thus, from the perspective of protecting public health, it is warranted to characterize the interference of standardized herbal extracts commonly used in weight loss programs (e.g. Fucus vesiculosus, Paullinia cupana, Citrus aurantium and Carica papaya) in the pharmacokinetic profile of AM. This thesis emerged in this context and aimed to carry out the in vivo nonclinical systematic assessment of the potential for occurrence of significant herb-drug interactions between commonly used standardized herbal weight loss extracts and AM, a drug of narrow safety range widely used in clinical practice for the management of cardiovascular diseases. One technique of high performance liquid chromatography (HPLC) with diode-array detection (DAD) was developed and fully validated for adequate quantification of AM and its main metabolite (mono-N-desethylamiodarone) in human plasma in order to provide a useful analytical tool for clinical purposes. A second technique was developed and validated in plasma and heart, liver, kidney, and lung tissue homogenates of rats – species used for in vivo investigations. The herbal extracts that have more pronounced effects on the pharmacokinetics of AM were F. vesiculosus, P. cupana and C. papaya extracts. F. vesiculous extract and P. cupana extract following the co-administration with AM showed a significant reduction of the peak concentration of AM as well as a reduction in the extend of systemic exposure to AM. For the first time were reported herb-drug interactions between F. vesiculosus extract and P. cupana extract with AM, which determined a considerable decrease on AM bioavailability in rats. Therefore, the therapeutic efficacy of AM may be compromised by the concurrent administration of herbal slimming medicines/dietary supplements containing F. vesiculosus or P. cupana. On the other hand, it should be highlighted that the pre-treatment with C. aurantium extract significantly increased the peak concentration of AM, while the extension of systemic exposure was comparable between both groups. At last, in the rats pre-treated with C. papaya extract was observed a significant increase in the systemic exposure of AM. In conclusion, the findings reported along this thesis showed the relevance of screening herb-drug pharmacokinetic interactions. The knowledge of relevant herb-drug interactions is certainly useful to help in the preparation of appropriate herbal monographs such those in course by the Herbal Medicinal Products Committee (HMPC) of the European Medicines Agency (EMA). The availability of this kind of information gathered together in a single and easily accessible document (monograph) may be of great value to promote a more rational and safer use of herbal products, having high importance in terms of protecting the public health.
O uso de plantas para a prevenção e tratamento de várias doenças tem sido uma prática desde as civilizações antigas. No entanto, nos últimos anos tem-se observado um aumento da utilização de produtos à base de plantas. Nos países desenvolvidos tem sido particularmente preocupante o aumento do consumo de produtos de emagrecimento/suplementos alimentares como alternativa ou complemento aos programas tradicionais de perda de peso corporal. Além disso, esta questão é ainda mais grave porque entre a população prevalece, em geral, a noção de que as preparações à base de plantas são desprovidas de riscos para a saúde devido à origem natural dos constituintes. De facto, apenas uma minoria reconhece que os produtos medicinais à base de plantas são misturas complexas de fitoquímicos, que podem ser substratos, inibidores ou indutores dos mesmos sistemas biológicos que estão envolvidos na biodisposição de fármacos convencionais, existindo, por isso, um elevado potential para interações farmacocinéticas significativas. Por conseguinte, considerando a relação estreita entre a obesidade e as doenças cardiovasculares, bem como a escassez de informação científica disponível sobre a segurança de produtos medicinais de emagrecimento à base de plantas, é absolutamente justificado avaliar-se o potencial de interação de base farmacocinética entre os extratos de emagrecimento de origem vegetal mais relevantes e fármacos de maior risco usados em várias doenças cardiovasculares, como é o caso da amiodarona (AM). Assim, tendo em perspetiva a proteção da saúde pública, justifca-se a caraterização da interferência de extratos padronizados de plantas medicinais comummente utilizadas em programas de perda de peso (por exemplo, Fucus vesiculosus, Paullinia cupana, Citrus aurantium e Carica papaya) no perfil farmacocinético da AM. Esta tese surgiu neste contexto e visou conduzir estudos não-clínicos in vivo para a avaliação do potencial de ocorrência de interações significativas extrato-fármaco entre os extratos padronizados para perda de peso e a AM, um fármaco de margem terapêutica estreita amplamente utilizada na prática clínica para o tratamento de doenças cardiovasculares. Para tornar estes estudos exequíveis, foi desenvolvida e validada uma técnica de cromatografia líquida (HPLC) com um detetor de fotodíodos (DAD) para a quantificação adequada da AM e do seu principal metabolito (mono-N-desetilamiodarona) em plasma humano, a fim de disponibilizar uma ferramenta analítica para aplicação clínica. A segunda técnica foi desenvolvida e validada em plasma e em homogeneizados de tecido do coração, fígado, rim e pulmões de ratos – espécie utilizada nos ensaios in vivo. Os extratos vegetais testados que mostraram efeitos mais pronunciados na farmacocinética da AM foram o F. vesiculosus, a P. cupana e a C. papaya. Os extratos de F. vesiculosus e P. cupana após a coadministração com a AM mostraram uma redução significativa da concentração máxima de AM bem como uma redução na extensão de exposição sistémica à AM. Pela primeira vez foram descritas interações extrato-fármaco entre o extrato de F. vesiculosus e de P. cupana com a AM, que determinaram uma diminuição considerável na biodisponibilidade da AM em ratos. Portanto, a eficácia terapêutica da AM pode ser comprometida pela administração concomitante de extratos medicinais de emagrecimento/suplementos dietéticos que contêm F. vesiculosus ou P. cupana. Por outro lado, deve ser realçado que o pré-tratamento com extrato de C. aurantium aumentou significativamente o pico de concentração plasmática (Cmax) da AM, enquanto que a extensão de exposição sistémica foi comparável entre ambos os grupos. Por último, nos ratos pré-tratados com o extrato de C. papaya foi observado um aumento significativo da exposição sistémica à AM. Em conclusão, os resultados descritos ao longo desta tese mostram a relevância da investigação de interações farmacocinéticas extrato-fármaco. O conhecimento das interações relevantes extrato-fármaco é certamente útil para ajudar na elaboração de monografias apropriadas, tais como aquelas em curso pelo Comité dos Produtos Medicinais à Base de Plantas (HMPC) da Agência Europeia do medicamento (EMA). A disponibilidade deste tipo de informação reunida num documento único e de fácil acesso (monografia) pode ser de grande valia para promover uma utilização mais racional e segura dos produtos à base de plantas, tendo grande importância em termos de proteção da saúde pública.
Description: Tese de doutoramento em Ciências Farmacêuticas, na especialidade de Farmacologia e Farmacoterapia, apresentada à Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra
URI: http://hdl.handle.net/10316/24327
Rights: openAccess
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