Please use this identifier to cite or link to this item: https://hdl.handle.net/10316/23355
Title: Contribuição para o estudo da obesidade e implicações sobre o risco cardiovascular e metabólico
Authors: Nunes, José António da Silva 
Orientador: Carvalheiro, Manuela
Issue Date: 16-Apr-2013
Citation: NUNES, José António da Silva - Contribuição para o estudo da obesidade e implicações sobre o risco cardiovascular e metabólico. Coimbra : [s.n.], 2013. Tese de doutoramento
Abstract: A obesidade é uma condição médica altamente prevalente. Além de se assumir como fator de risco cardiovascular, está frequentemente associada a outras patologias que constituem fatores de risco cardiovascular. Os objetivos deste trabalho de investigação foram os seguintes: a) Identificação de fatores de risco para a obesidade; b) Avaliação do papel de várias hormonas nos mecanismos de controlo do peso corporal; c) Avaliação do papel do tecido adiposo como órgão endócrino; d) Avaliação da relação existente entre obesidade, diabetes tipo 2, dislipidemia e hipertensão arterial; e) Avaliação do papel da obesidade como fator de risco cardiovascular; f) Avaliação da síndrome metabólica como fator de risco cardiovascular; g) Avaliação da influência da perda ponderal sobre o risco cardiovascular e metabólico. Para tal, procedeu-se à análise comparativa de 112 mulheres com obesidade e 100 mulheres normoponderais, ajustadas para a idade, caucasianas, pré-menopáusicas e sem diagnóstico prévio de comorbilidades. Foi efetuada uma história clínica, aplicado um questionário de atividade física (IPAQ) e um registo detalhado do consumo alimentar. Procedeu-se à caraterização antropométrica, registo da pressão arterial (método convencional e monitorização ambulatória - MAPA) e colheita de sangue, após jejum de 10 horas, para determinação da concentração de glicose, trigliceridos, colesterol total, LDL e HDL, insulina, péptido C, pró-insulina, glucagon, glucagon-like peptide 1 (GLP-1), ácidos gordos livres, apolipoproteínas A-I, A-II, B, C-II, C-III e E, leptina, adiponectina, resistina, inibidor 1 do ativador do plasminogénio (PAI-1), proteína 4 de ligação ao retinol (RBP-4), fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), interleucina 6 (IL-6), proteína 1 quimiotáxica dos monócitos (MCP-1), molécula 1 de adesão intercelular (ICAM- 1), molécula 1 de adesão vascular-celular (VCAM-1) e proteína C reativa de alta sensibilidade (hs-CRP). Foi ainda determinada a hemoglobina glicada e a atividade da paraoxonase 1 (PON-1). As mulheres com obesidade foram submetidas a prova clássica de tolerância à glicose oral, com determinação das concentrações de glicose e insulina. Recorreu-se a quatro modelos matemáticos de avaliação da resistência à insulina (HOMA-IR, QUICKI, fórmula de McAuley e fórmula de Matsuda) e a dois modelos matemáticos de avaliação da capacidade de secreção pancreática (HOMA-%beta e índice insulinogénico). Procedeu-se ao diagnóstico de síndrome metabólica de acordo com a definição conjunta, de 2009, da IDF, NHLBI, AHA, WHF, IAS e IASO. Para estudo genético, consideraram-se 19 polimorfismos de 13 genes diferentes. O grau de atividade da aterosclerose foi determinado através da espessura da íntima-média carotídea e o risco cardiovascular estimado através do cálculo das equações de Framingham e PROCAM. Foi possível demonstrar determinismo genético na obesidade, tornando a pessoa mais suscetível às influências ambientais com acréscimo de risco para obesidade de 2,27 com o polimorfismo rs9939609 do gene FTO, de 3,53 com o polimorfismo rs266729 do gene da adiponectina e de 2,23 com o polimorfismo rs662 do gene da PON-1. Adicionalmente, verificou-se maior grau de sedentarismo associado à obesidade. Na obesidade, foi demonstrado aumento nos níveis circulantes dos dois principais sinais de adiposidade (leptina e insulina), bem como do GLP-1. Contudo, os níveis de insulina e de GLP-1 eram determinados pela supremacia da sua ação no metabolismo dos hidratos de carbono. Igualmente, comprovou-se aumento dos níveis de RBP-4, IL-6, hs-CRP, PAI-1 e MCP-1 e redução dos níveis de adiponectina. Além da associação negativa com o grau de adiposidade, a adiponectina apresentava uma associação inversa e independente com o grau de insulinorresistência, a favor de uma ação insulinossensibilizadora direta. O grau de adiposidade foi o principal fator a condicionar o grau de sensibilidade à insulina. Contudo, a idade constituiu o principal fator limitativo da capacidade funcional das células beta do pâncreas. O papel do determinismo genético sobre o risco de diabetes foi demonstrado pela presença de um risco 15 vezes superior associado ao polimorfismo rs9939609 do gene FTO; igualmente, foi demonstrado triplicação do risco de disglicemia (diabetes ou hiperglicemia intermédia) com os polimorfismos rs662799 do gene da apolipoproteína A-V e rs2241766 do gene da adiponectina. Foi demonstrado que a obesidade se associava a níveis elevados de colesterol total, colesterol LDL, colesterol não HDL, trigliceridos e razão apolipoproteína B/apolipoproteína A-1. Adicionalmente, associava-se a níveis reduzidos de colesterol HDL e de apolipoproteínas A-I e A-II. A associação da obesidade com a hipertrigliceridemia e com baixos níveis de colesterol HDL era mediada pela insulinorresistência. A obesidade encontrava-se associada a aumento da pressão arterial. Os níveis tensionais sistólicos estavam na dependência da antropometria. Complementarmente, a idade era determinante da pressão arterial medida de forma convencional. A insulinorresistência demonstrou ser um fator basilar do aumento dos níveis tensionais noturnos, enquanto a idade e o grau de atividade física exerciam influência oposta. Foi comprovado que o risco cardiovascular estimado era superior nas pessoas com obesidade e que se associava a níveis elevados de PAI-1, TNF-α, ICAM-1 e VCAM-1. Nesta população, foi demonstrada uma associação positiva entre o índice de massa corporal e o grau de aterosclerose. Contudo, a presença de síndrome metabólica esteve associada, somente, a um ligeiro acréscimo no risco cardiovascular. O efeito da perda ponderal foi avaliado em 98 mulheres que completaram seis meses de seguimento (21 casos submetidos a cirurgia bariátrica). Foi demonstrado uma redução nos níveis de leptina, PAI-1, RBP-4, hs-CRP e um aumento do colesterol HDL. Verificou-se uma redução dos níveis tensionais, através da monitorização ambulatória, na dependência da perda ponderal. Foi demonstrada redução no grau de insulinorresistência na dependência do peso perdido, que se traduziu em melhoria do controlo no metabolismo dos hidratos de carbono. Adicionalmente, a perda ponderal induziu redução na prevalência de síndrome metabólica. Apesar de se não ter verificado variação significativa no risco cardiovascular estimado ao fim de seis meses, foram vários os benefícios da perda ponderal. Contudo, o tipo de população selecionada correspondia, em alguns casos, ao fenótipo “mulher obesa metabolicamente normal”. Partindo de um baixo risco cardiovascular, tornou-se difícil evidenciar benefícios da redução ponderal a curto prazo.
Obesity is a medical condition with a high prevalence worldwide. Besides being itself an important cardiovascular risk factor, obesity is also frequently associated with other medical disorders that are per se cardiovascular risk factors. The aims of this work were: a) To identify risk factors for obesity; b) To evaluate the role of some hormones at the mechanisms of weight control; c) To study adipose tissue as an endocrine organ; d) To evaluate the relationship between obesity, type 2 diabetes, dyslipidemia and high blood pressure; e) To evaluate the cardiovascular risk associated with obesity; f) To evaluate metabolic syndrome as a cardiovascular risk factor; g) To assess the influence of weight loss on cardiometabolic risk. One hundred and twelve obese women and 100 lean women were compared. The groups were adjusted for age and fertile status. All women were Caucasian and presented no known health condition at the baseline. All women were submitted to an anamnesis, fulfilled the short form of the International Physical Activity Questionnaire and answered to a full detailed 24 hours food intake questionnaire, referring to an ordinary day. Each woman was characterized for anthropometrics and blood pressure was assessed by conventional method (at the medical office) and by ambulatory blood pressure monitoring (24h). After an overnight fasting, a blood sample was collected for the assessment of a vast array of biochemical and endocrinological parameters: glucose, triglycerides, total cholesterol, LDL and HDL cholesterol, insulin, C peptide, proinsulin, glucagon, glucagonlike peptide 1 (GLP-1), free fatty acids, apolipoproteins A-I, A-II, B, C-II, C-III and E, leptin, adiponectin, resistin, plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1), retinol-binding protein 4 (RBP-4), tumor necrosis factor alpha (TNF-α), interleukin 6 (IL-6), monocyte chemotactic protein 1 (MCP-1), intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1), vascular-cellular adhesion molecule 1 (VCAM-1), high-sensitivity C reactive protein (hs-CRP), glycated hemoglobin and paraoxonase 1 (PON-1) activity. After fasting blood collection, obese women were submitted to a classic oral glucose tolerance test for assessment of glucose and insulin every 30 minutes. Insulin resistance was determined through 4 mathematical indexes (HOMA-IR, QUICKI, McAuley formula and Matsuda formula) and insulin secretion by 2 indexes (HOMA-%beta and insulinogenic index). Women were classified for metabolic syndrome accordingly to the 2009 IDF, NHLBI, AHA, WHF, IAS and IASO joint definition. Nineteen genetic polymorphisms (13 genes) were considered in this study. Atherosclerosis activity was assessed by the carotid intima-media thickness (IMT). Cardiovascular risk was determined by the use of Framingham and PROCAM equations through website calculators. It was possible to demonstrate a genetic background for obesity risk, generating a greater susceptibility to the obesogenic environment. Three polymorphisms showed more than doubling the risk for obesity: 2.27 for the rs9939609 of FTO gene, 3.53 for the rs266729 of adiponectin gene and 2.23 for the rs662 of PON-1 gene. It was also found that obese women showed less physical activity rates. It was confirmed that obesity associates with higher circulating levels of leptin, insulin and GLP-1. However, insulin and GLP-1 levels were driven by the supremacy of its actions on carbohydrate metabolism. It was confirmed that obesity was associated with higher levels of several other adipokines (RBP-4, IL-6, hs-CRP, PAI-1 and MCP-1) and with lower levels of adiponectin. It was displayed a strong inverse association of adiponectin with the amount of fat mass and with insulin resistance (independently from anthropometrics). This last circumstance was in agreement with a direct insulin sensitizing action for adiponectin. The amount of body fat mass was the main determinant factor for insulin sensitivity. Nevertheless, age was a key limiting factor for beta-cell secretory function. The genetic background was confirmed as a central risk factor for diabetes. It was exhibited a fifteen-fold increased risk for diabetes associated with rs9939609 polymorphism of the FTO gene. Likewise, it was demonstrated a three-fold increase in risk for dysglycemia (diabetes or intermediate hyperglycemia) by polymorphisms rs662799 of the apolipoprotein A-V gene and rs2241766 of the adiponectin gene. Obesity was associated with higher levels of total cholesterol, LDL-cholesterol and non-HDL cholesterol, triglycerides and apolipoprotein B/apolipoprotein A-I ratio and lower levels of HDL-cholesterol and apolipoproteins A-I and A-II. Insulin resistance was shown to be the mediator for the increase in triglycerides and for the decrease in HDL-cholesterol levels. Obesity was also related to an increase in blood pressure. Systolic (but not diastolic) blood pressure was shown to be dependent on anthropometrics. Age was a key determinant factor for blood pressure assessed at the office setting. Insulin resistance (independently from anthropometrics) was a driven force for the increase in blood pressure during night-time. Age and the degree of physical activity showed the opposite effect. It was proven that cardiovascular risk was superior in obese women and that it was associated with an increase in PAI-1, TNF-α, ICAM-1 and VCAM-1 levels. In the obese population, it was shown a positive association between body mass index and the degree of atherosclerosis assessed by IMT. However, the diagnosis of metabolic syndrome provides no more than a slight increase in cardiovascular risk estimation in this population. In order to estimate the effect of weight loss, 98 women who completed the six months of follow-up were reevaluated (21 women underwent bariatric surgery). It was shown a decrease in leptin, PAI-1, RBP-4, hs-CRP and an increase in HDL-cholesterol levels. A reduction in blood pressure levels (obtained by ambulatory monitoring) was registered in parallel with the amount of weight loss. This study verified a reduction in the degree of insulin resistance in slight dependency from weight loss, resulting in improved control of the carbohydrate metabolism. Additionally, the observed weight loss induced a reduction in the prevalence of the metabolic syndrome. There was no significant change in cardiovascular risk estimation after six months of followup. Nevertheless, several benefits were documented following weight loss. Given the population included, some of the participants would correspond to the phenotype of "metabolically normal obese woman". Starting from low cardiovascular risk estimation at baseline, it became more difficult to show the benefits of weight loss over a short period of time.
Description: Tese de doutoramento em Ciências da Saúde, ramo de Medicina, especialidade de Medicina Interna (Endocrinologia, Doenças do Metabolismo e da Nutrição), sob a orientação da Professora Doutora Manuela Carvalheiro, apresentada à Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra.
URI: https://hdl.handle.net/10316/23355
Rights: openAccess
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