Desenvolvimento de novos catalisadores de metais de transição : catálise de reacções de carbonilação conducentes à obtenção de produtos de valor acrescentado

Abstract

A reacção de hidroformilação de olefinas catalisada por complexos de ródio permite obter, num só passo, aldeídos que podem ser convertidos, posteriormente ou in situ, numa grande diversidade de outros produtos de valor acrescentado com especial interesse no domínio da química fina. Um dos objectivos fulcrais do trabalho apresentado nesta dissertação centrava-se no desenvolvimento de catalisadores activos e selectivos para promover a carbonilação de produtos naturais, nomeadamente esteróides, terpenos e quinolinas, tendo em vista a preparação de novos compostos com potencial interesse para a indústria farmacêutica e de perfumaria. Os estudos foram iniciados com optimização de sistemas catalíticos para promover a reacção de hidroformilação de diterpenos (extraídos directamente de plantas) utilizando catalisadores de ródio (Rh/CO, Rh/PPh3 e Rh/P(O-o-tBuC6H4)3). Os sistemas catalíticos seleccionados revelaram ser activos e selectivos para a formação de um par de aldeídos diastereoisoméricos. A diastereosselectividade, apesar de tendencialmente controlada pelo substrato é também dependente do sistema catalítico utilizado. O sistema Rh/CO foi o que conduziu sempre a uma maior diastereosselectividade (~80/20). Os estudos cinéticos realizados, no decorrer das duas primeiras horas de reacção, permitiram estabelecer que o processo de -eliminação do intermediário metal--alquilo conduz a uma maior a diastereosselectividade e que portanto o catalisador com maior tendência para promover a -eliminação é também o mais diastereosselectivo. O catalisador Rh/P(O-o-tBuC6H4)3, foi seleccionado para promover a reacção de hidroformilação do monorterpeno acetato de (1R)-(-)-mirtenilo e de 3-acetoxi-esteróides, uma vez que é conhecida a sua capacidade para promover a hidroformilação de duplas ligações internas e estereoquimicamente mais impedidas. Este sistema catalítico mostrou ser eficaz na transformação das duplas ligações do acetato de (1R)-(-)-mirtenol, obtendo-se uma mistura de aldeídos com um rendimento de 65% e uma relação diastereoisomérica de 71/28. A reacção de hidrofomilação do 3-acetoxicolest-4-eno com o mesmo sistema catalítico, permitiu obter conversões e quimiosselectividades >98 % e uma relação diastereoisomérica de 60/40. A caracterização dos aldeídos formados, recorrendo a técnicas de RMN bidimensional completada com estudos de deuterioformilação dos dois substratos permitiu propor o mecanismo da reacções que justifica a formação dos produtos obtidos. Para além da aplicação da reacção de hidroformilação aos produtos naturais referidos anteriormente, era também nosso objectivo promover a funcionalização de quinolinas recorrendo à reacção de carbonilação, tendo em conta as potencialidades destes compostos. A aminocarbonilação da 5,7-diiodo-8-benziloxiquinolina conduziu à formação de carboxamidas e ceto-carboxamidas cuja selectividade depende da pressão de CO usada. Por outro lado, quando se aplicou as condições de aminocarbonilação à 5,7-diiodo-8-hidroxiquinolina verificou-se que a presença do grupo hidroxilo da posição 8 é responsável pela hidrodesiodação do substrato. Tendo em conta a diversidade de produtos que é possível sintetizar a partir da função aldeído, um outro objectivo deste trabalho consistia em combinar a reacção de hidroformilação com outras reacções, no mesmo vaso de reacção, no sentido de sintetizar novos produtos de valor acrescentado, evitando os isolamentos dos intermediários formados e tornando os processos ambientalmente mais sustentáveis. Neste sentido, efectuou-se uma reacção sequencial “tandem” de hidroaminometilação para sintetizar directamente aminas terciárias a partir do caurenato de metilo, tendo-se obtido conversões de 79 % e uma relação diastereoisomérica de 61/39 resultante do processo de hidroformilação. Além disso, recorreu-se à reacção sequencial tipo “dominó” para promover “in situ” a síntese de -aminonitrilos derivados do éter de trimetilsililcaurenol e do colest-4-eno e a mistura dos aminonitrilos foi obtida com rendimentos de 65% e 95 %, respectivamente. A reacção sequencial “dominó” foi ainda aplicada à síntese de -aminoácidos lipídicos partindo de olefinas alquílicas de cadeias variáveis. Em primeiro lugar foi efectuado um estudo sistemático do efeito da estrutura do ligando na regiosselectividade do processo para aldeído terminal, tendo-se obtido os melhores resultados com o catalisador Rh/Xantphos, conversões de 98% e regiosselectividades para os aldeídos lineares (>95 %) elevadas. Por fim, os -aminoácidos de cadeias carbonadas variáveis (n= 8-16) foram obtidos por hidrólise ácida dos correspondentes -aminonitrilos com bons rendimentos (63-92 %). Os foram isolados e caracterizados por RMN 1H e 13C e por EM. Tendo em conta a crescente aplicação da reacção de hidroformilação na preparação de aldeídos enantiomericamente puros, com especial interesse para o desenvolvimento da química fina, continua a ser relevante a procura de novos ligandos, que combinados com as condições de reacção ideais formem sistemas catalíticos mais activos e selectivos. Com base neste importante propósito, um outro objectivo deste trabalho, centrava-se no desenvolvimento de uma estratégia para se sintetizar novos ligandos ditópicos do tipo piridina-bis-BINOL-fosfito. O efeito da estrutura do ligando nos complexos de ródio foi avaliado na reacção de hidroformilação do estireno. Foi ainda estudado o efeito da adição de sais de lítio ao catalisador observando-se um aumento de 25% da regiosselectividade em alguns casos. Com base nos resultados experimentais obtidos para a reacção de hidroformilação do estireno foi desenvolvido, com um dos sistemas Rh/piridina-bis-BINOL-fosfito, um planeamento factorial 23 no sentido de racionalizar os efeitos dos factores pressão, temperatura e relação Li/Rh na regiosselectividade global do processo e prever as condições óptimas de reacção para obter uma resposta de 100% (regiosselectividade para aldeído ramificado). Foram também efectuados estudos de RMN em solução dos complexos e cálculos teóricos de estrutura dos complexos no sentido de interpretar os resultados catalíticos da reacção de hidroformilação obtidos com estes sistemas catalíticos.

Olefin hydroformylation is a one-step reaction catalysed by transition metals which permits to obtain aldehydes that can be further converted, subsequently and “in situ”, into a diversity of other added value products, with special interest in Fine Chemistry domain. The key objective of the work presented in this dissertation is centred on the development of active and selective catalysts, in order to promote hydroformylation of natural products, namely, steroids, terpenes and quinolines in sighting the preparation of new potentially interesting compounds for pharmaceutical and cosmetic industry. For that reason, selection studies on rhodium catalysts (Rh/CO, Rh/PPh3 and Rh/P(O-o-tBuC6H4)3.) were firstly carried out, as well as activity and selectivity optimization of the catalytic systems, on hydroformylation reactions of plant extracted diterpenes. The three systems allowed converting the substrates into two diastereoisomeric aldehydes, with very dependent selectivity upon the used system. Independently of the substrate, the greatest diastereoselectivities (80/20) were obtained with Rh/CO system. From the performed kinetic studies, in the course of the two first reaction hours, was possible to conclude that diastereoselectivity is not only controlled by the substrate structure, but also the -elimination process that may occurs from the metal--alkyl intermediate. The Rh/P(O-o-tBuC6H4)3 catalyst was the selected one to promote the hydroformylation reaction of substrates with endocyclic double bonds and sterically crowded, belonging to a monoterpene 3-acetoxy type steroids. This catalytic system showed high activity and chemoselectivity for aldehyde formation starting from (1R)-(−)-myrtenyl acetate and 3-acetoxycolest-4-ene with diastereoisomeric ratio of 71/28 and 60/40, respectively. The deuterohydroformylation studies of these two substrates, complemented with full characterisation of the aldehyde mixture obtained in each case, supported by 2D NMR techniques, allowed the characterization of the products and a reaction mechanism proposed to justify the obtained products. Taking into account the high interest in developing alternative methods for alkoxyquinoline derivatives synthesis, due to its increasing demand (potential biological activity as PDE4 inhibitors and as LED electroluminescent materials), the aminocarbonilation reaction in the presence of a Pd catalyst was applied, as synthetic method for the preparation of carboxamide and keto-carboxamide from 5,7-iodo-8-benzyloxyquinoline. The unprotected 5,7-diiodo-8-hydroxyquinoline underwent dehydroiodination resulting in 8-hydroxyquinoline as the major product. Taking into account the product assortment that is possible to synthesise from the aldehyde organic function, another objective of this dissertation is the report of the combination of hydroformylation reaction with other type reactions in an in situ fashion, with the synthetic purpose of obtaining other added value products, avoiding complicated intermediary product isolations, turning the processes into more environmentally friendly ones. Therefore, “tandem” type sequential hydroaminomethylation reactions were performed, to allow the direct synthesis of tertiary amines based on methyl kaurenate with conversions of 79 % to the diastereisomeric aldehydes (61/39), resulting from the hydroformylation process. Besides that, “domino” type sequential reactions were also carried out, in order to promote the synthesis of -aminonitriles derived from trimethylsilylkaurenol ether and colest-4-ene, with 65 and 95 % yield, respectively. The “domino” sequential reaction was still applies to the synthesis of -aminoacids, starting from several sized alkyl chain olefins. Firstly, a systematic study on the phosphine structure on the terminal aldehyde regiosselectivity was carried out, where the best results were obtained with the catalytic system Rh/Xantphos, obtaining conversions of 98% and regioselectivity for the linear aldehyde >95 %. The resulting -aminonitriles from the “domino” sequential hydroformylation-Strecker reactions were isolated and characterised by 1H and 13C NMR and mass spectrometry techniques. The ending -aminoacids were finally obtained by acidic hydrolysis of the previous -aminonitriles in 63-92 % yields. With the growing interest in the application of the hydroformylation reaction in the preparation of enantiomerically pure aldehydes, with special importance for Fine Chemistry, we consider pertinent the continuous search for new ligands, that when combined with ideal reaction conditions, can form more active and selective catalytic systems. Sighting this purpose, we also developed a strategy to synthesise new ditopic ligands like piridina-bis-BINOL-phosphite. The ligand structural effect on the Rh/bis-BINOL-phosphite complexes was evaluated in styrene hydroformylation reaction. Lithium salt addition to the catalytic system was also tested, and a 25% increase on regiosselectivity was attained in some cases. Based on these experimental results a 23 factorial design was developed, in a way of rationalizing the effect of factors like pressure, temperature and Li/Rh ratio on the global process regiosselectivity in order to predict the optimal reaction conditions, with a lower number of experiments, to obtain an 100% response (regiosselectivity for the branched aldehyde). For the interpretation of the catalytic results obtained in the hydroformylation reaction with the Rh/bis-BINOL-phosphite complexes, both NMR studies, in solution, and structural theoretical calculations were performed.