Peripheral and cerebral metabolic features in an animal model of huntington's disease expressing full-length mutant huntingtin

Abstract

A doença de Huntington é uma doença autossómica dominante causada pela expansão de uma repetição do trinucleótido CAG no gene IT15 ou HD que codifica a proteína huntingtina (Htt). A repetição de CAG codifica um longo domínio de poliglutaminas nesta proteína, que se acredita conferir um ganho de função deletério. A característica mais importante da doença é a perda neuronal selectiva, principalmente dos medium spiny neurons do estriado, e no córtex cerebral, em fases mais avançadas da doença. A neurodegenerescência conduz a um défice motor, sendo os sinais clássicos da doença a coreia e distonia, descoordenação, e problemas comportamentais que conduzem à deterioração cognitiva progressiva. As disfunções metabólicas são relativamente comuns nesta doença, tais como a alteração no metabolismo da glucose, diabetes e alterações na sensibilidade/resistência à insulina. Vários estudos demonstraram que doentes com HD e murganhos transgénicos R6/2 (que expressam o exão 1 da huntingtina mutante, mHtt) possuem uma maior incidência de diabetes. No entanto, nada se sabe sobre o efeito da expressão da mHtt na disfunção metabólica periférica. Os murganhos YAC128 expressam mHtt completa com 128 glutaminas e manifestam um fenotipo próximo dos doentes com HD, incluindo alterações motoras precoces, declínio cognitivo e atrofia e degenerescência estriatal dependente da idade. Estes murganhos foram criados num background FVB, sendo mais susceptíveis à desregulação metabólica e resistência à insulina. Assim, o objectivo deste estudo foi avaliar o efeito da hiperglicémia em parâmetros metabólicos periféricos e centrais em murganhos YAC128 versus wild-type (WT), com a mesma idade. Os nossos resultados mostraram que os murganhos WT e YAC128 com 6 meses de idade são hiperglicémicos, apresentando glicemia de jejum acima de 130 mg glucose /dl sangue. A diabetes foi avaliada pelos testes de tolerância à glucose e insulina (GTT e ITT, respectivamente). Os murganhos YAC128 não apresentavam alterações significativas no peso corporal, nos níveis plasmáticos de glucose ou no GTT em comparação com os murganhos WT. Porém, no ITT os murganhos YAC128 mostraram uma tendência para uma ligeira redução dos níveis de glucose no sangue após 30 minutos, o que poderá indicar alguma sensibilidade à insulina. No teste comportamental de rotarod os murganhos YAC128 demonstraram uma tendência para uma diminuição da latência para cair, sugerindo alguma deficiência motora em murganhos transgénicos, em comparação com os WT. Os níveis plasmáticos de IGF-1 e insulina apresentaram uma tendência para uma redução nos murganhos transgénicos relativamente aos murganhos WT. No cérebro, os níveis de IGF-1 apresentaram uma ligeira tendência para uma diminuição nos animais YAC128, concomitante com uma redução na carga energética e um aumento da razão lactato/piruvato, sugerindo alterações Resumo viii bioenergéticas neste modelo animais da HD. Os nossos dados sugerem fortemente que a expressão de mHtt em murganhos hiperglicémicos induz alterações metabólicas periféricas e centrais associadas com os níveis de insulina plasmática e com um metabolismo energético cerebral comprometido, que se correlaciona com um défice motor. Este estudo pode ser importante para definir o papel da mHtt na susceptibilidade dos doentes de Huntington para a desregulação metabólica e a ocorrência de diabetes.