Tratamento do Linfoma de Células do Manto com Células T com Recetores de Antigénio Quimérico (CAR-T)

Abstract

Introduction: Mantle Cell Lymphoma (MCL), a rare subtype of mature non-Hodgkin lymphoma, is characterized by high expression of cyclin D1, leading to uncontrolled proliferation of B lymphocytes. Despite conventional therapeutic approaches such as chemotherapy and the use of specific molecule inhibitors, the prognosis remains very reserved, especially in high-risk patients. The quest for innovative solutions has led to the development of CAR-T cell therapy, recently highlighted by the success of Brexucabtagene autoleucel in the treatment of refractory/relapsed MCL, marking a significant advancement in the therapeutic approach to this hematologic disease.Objectives: To conduct a narrative review of the available literature on CAR-T cell therapy in MCL, focusing on its clinical efficacy and limitations, and also to deepen understanding of the clinical implications. Additionally, it aims to provide perspectives to guide future research and medical approaches in this constantly evolving area. Methodology: This study sourced data from the PubMed electronic database, using natural language and MeSH terms from July 2023 to December 2023. The search was restricted to the English language and limited to the last 5 years. A total of 32 studies were selected.Discussion and Conclusion: Treatment with Brexucabtagene autoleucel in R/R MCLhas demonstrated high rates of overall response and complete remission, especially inhigh risk populations and after failure of i BTK treatment. Based on the results of the ZUMA-2 study, Brexu-cel (Tecartus) received approval from the EMA to treat adult patients with refractory/relapsed MCL. Since then, the three-year analysis of ZUMA-2 has reiterated durable responses and favorable survival rates. Real-world evidence studies have further extended the efficacy of Brexu-cel, even in patients ineligible for clinical trials. Lisocabtagene maraleucel, another anti-CD19 CAR-T product, has also shown promising results in the TRANSCEND NHL001 clinical trial, including patients with high-risk MCL. Despite the benefits, CAR-T cell therapy presents serious adverse effects such as cytokine release syndrome (CRS) and neurotoxicity syndrome associated with immune effector cells, which are potentially fatal. Liso-cel stands out for its low incidence of CRS and adverse events, presenting itself as an alternative with a more favorable safety profile. Logistic and financial challenges, such as treatment in specialized centers and high costs, are other significant obstacles to this treatment; however, cost-effectiveness studies indicate substantial benefits in survival and quality of life for R/R MCL patients undergoing treatment with Brexu-cel. Future perspectives aiming to overcome limitations and enhance CAR-T cell therapy in MCL include11strategies co-targeting other molecular targets, such as TIGIT and/or ROR1, to mitigate relapse and/or overcome resistance after Brexu-cel treatment. Additionally, therapeutic combinations with Ibrutinib or Venetoclax, as well as the development of bi-specific cells, CAR-T cells targeting alternative antigens, and tandem CAR-T cells, are under investigation.

Introdução: O Linfoma de Células do Manto (LCM), um subtipo raro de linfoma não Hodgkin de células maduras, é caracterizado pela expressão elevada da ciclina D1, provocando uma proliferação descontrolada de linfócitos B. Apesar das abordagens terapêuticas convencionais, como a quimioterapia e o uso de inibidores de moléculas específicas, o prognóstico permanece muito reservado, especialmente em doentes de alto risco. A procura por soluções inovadoras levou ao desenvolvimento do tratamento com células CAR-T, recentemente destacada pelo sucesso do Brexucabtagene autoleucel no tratamento do LCM refratário/recidivado, marcando um avanço significativo na abordagem terapêutica desta doença hematológica.Objetivos: Realizar uma revisão narrativa da literatura disponível sobre o tratamento com células CAR-T no LCM, focando a sua eficácia clínica e limitações e, também, aprofundar a compreensão das implicações clínicas. Além disso, pretende fornecer perspetivas para orientar futuras investigações e abordagens médicas nesta área em constante evolução.Metodologia: Este estudo teve como fonte a base de dados eletrónica PubMed, utilizando termos naturais e termos MeSH no período de julho de 2023 a dezembro de 2023. A pesquisa foi restrita ao idioma inglês e limitada aos últimos 5 anos. Foram selecionados um total de 32 estudos.Discussão e Conclusão: O tratamento com Brexucabtagene autoleucel no LCM R/R evidenciou elevadas taxas de resposta global e remissão completa, especialmente em populações de alto risco e após o insucesso do tratamento com iBTK. Com base nos resultados do estudo ZUMA-2, o Brexu-cel (Tecartus) recebeu aprovação da EMA para tratar doentes adultos com LCM refratário/recidivado. Desde então, a análise de três anos do ZUMA-2 reiterou as respostas duradouras e taxas de sobrevivência favoráveis. Estudos com evidência no mundo real ampliam a eficácia do Brexu-cel, mesmo em doentes não elegíveis para ensaios clínicos. O Lisocabtagene maraleucel, outro produto CAR-T anti-CD19, também demonstrou resultados promissores no ensaio clínico TRANSCEND NHL001, incluindo doentes com LCM de alto risco. Apesar dos benefícios, o tratamento com células CAR-T apresenta efeitos adversos graves, como a síndroma de libertação de citocinas (SLC) e a síndroma neurotóxica associada a células imunoefetoras, que são potencialmente fatais. O Liso-cel destaca-se pela baixa incidência de SLC e eventos adversos, apresentando-se como uma alternativa com um perfil de segurança mais favorável. Desafios logísticos e financeiros, como tratamento em centros especializados e custos elevados, são outros obstáculos significativos deste9tratamento, no entanto, estudos de custo-eficácia indicam benefícios substanciais na sobrevivência e qualidade de vida para doentes com LCM R/R submetidos ao tratamento com Brexu-cel. Perspetivas futuras que visam superar as limitações e aprimorar o tratamento com células CAR-T no LCM incluem estratégias co-direcionadas a outros alvos moleculares, como o TIGIT e/ou ROR1, para mitigar a recidiva e/ou ultrapassar as resistências após o tratamento com Brexu-cel. Além disso, combinações terapêuticas com o Ibrutinib ou o Venetoclax e, também, o desenvolvimento de células bi-específicas, células CAR-T direcionadas a antigénios alternativos e células CAR-T tandem estão em investigação.