POPULATION PHARMACOKINETIC STUDY INVOLVING DIFFERENT SALBUTAMOL FORMULATIONS

Abstract

A asma é uma doença respiratória complexa e heterogénea caracterizada pela inflamação crónica das vias aéreas, obstrução reversível do fluxo de ar e hiperresponsividade brônquica. A sua prevalência tem vindo tendencialmente a ser aumentada, em todo o mundo, e as projeções indicam que este número deverá aumentar nos próximos anos. Atualmente, existe uma ampla variedade de opções terapêuticas disponíveis para tentar reduzir o número de mortes e de hospitalizações, através da redução de sintomas, prevenção de exacerbações e restauração da função pulmonar. No entanto, o controlo da asma enfrenta desafios significativos, como problemas associados à adesão ao tratamento, o uso e dependência excessiva dos medicamentos, bem como preocupações a nível de interações medicamentosas, eficácia e segurança. Estes fatores contribuem para a elevada incidência de efeitos adversos e de episódios agravados que conduzam à hospitalização ou à morte do paciente. O salbutamol é um agonista β2 de curta duração (SABA) usado para o alívio de sintomas clássicos da asma, como sibilância, tosse, dispneia e aperto no peito. O seu efeito terapêutico baseia-se nas suas propriedades relaxantes do músculo liso, que conduzem à inibição das contrações do músculo liso dos brônquios e, consequentemente, à broncodilatação. Devido a evidências recentes que relacionam o uso excessivo de broncodilatadores e a ocorrência de exacerbações, a Iniciativa Global para a Asma (GINA) determinou que o tratamento único com SABA é contraindicado, devendo ser utilizado em combinação com corticosteroides inalatórios (ICS). Além disso, a elevada prevalência desta condição crónica implica a coexistência de outras doenças em muitos pacientes. Por estes motivos, o salbutamol é frequentemente combinado com outros fármacos, podendo ocorrer interações medicamentosas que comprometem o resultado terapêutico. Por outro lado, o uso de salbutamol estende-se a várias formulações, como inalador de dose medida (MDI), inalador de pó seco (DPI), nebulizador, comprimidos orais e formas intravenosas (IV), resultando em parâmetros farmacocinéticos (PK) altamente diversos e, consequentemente, eficácia e efeitos adversos alterados. Tendo em conta estas evidências, este projeto tem como objetivo desenvolver um estudo PK do salbutamol através de abordagens in silico. Esta tese é constituída, assim, por duas partes: em primeiro lugar, o desenvolvimento de um modelo preditivo para avaliar possíveis interações medicamentosas mediadas pelo citocromo P450 (CYP450) e, em segundo lugar, o desenvolvimento de modelos PK populacionais capazes de descrever o perfil PK de uma população específica, submetida a tratamentos com salbutamol administrado por via inalatória (MDI, DPI), nebulizadora, oral e intravenosa.Deste modo, no Capítulo I, através de uma triagem de fármacos para identificar potenciais interações com este broncodilatador, a fluvoxamina, um antidepressivo, foi selecionada para o estudo de interações medicamentosas mediadas pelo CYP450. O modelo farmacocinético de base fisiológica (PBPK) do salbutamol foi, assim, desenvolvido e validado utilizando dados clínicos farmacocinéticos disponíveis e através de programas in silico. A interação salbutamol-fluvoxamina foi simulada de acordo com diferentes regimes de dosagem e características do paciente (idade e estado fisiológico). Os resultados demonstraram que a coadministração de salbutamol com fluvoxamina aumenta a exposição do salbutamol em determinadas situações. Com este estudo pioneiro, foi demonstrada a utilidade da modelação PBPK na previsão de interações medicamentos e, acima de tudo, foi possível comprovar a importância da supervisão na prescrição dos medicamentos.O Capítulo II teve como principal foco investigar o impacto das características individuais dos pacientes nas formulações atualmente disponíveis de salbutamol. Para isso, foram desenvolvidos vários modelos PBPK para gerar um conjunto de dados de pacientes virtuais. Posteriormente, estes dados foram aplicados em modelos PK populacionais. Os resultados revelaram influências significativas de covariáveis na cinética do salbutamol, dependendo do tipo de formulação. Desta forma, foram identificadas diversas subpopulações em risco de experienciar efeitos tóxicos ou subterapêuticos.A era da medicina de precisão tem, de facto, revolucionado o tratamento de várias doenças, e a asma não é exceção. Em particular, estudos de simulação farmacológica desempenham um papel fundamental na aceleração do progresso desta área. Em suma, este estudo contribui para a mudança do paradigma no tratamento da asma, passando de uma abordagem de «one fits all» para um modelo de medicina de precisão. A integração das características do paciente oferece informações importantes para adaptar estratégias terapêuticas e melhorar os resultados de um tratamento e qualidade de vida dos pacientes.

Asthma is a complex and heterogeneous respiratory disorder characterized by chronic airway inflammation, reversible airflow obstruction, and bronchial hyperresponsiveness. A wide array of therapeutic options is available to attempt to reduce fatalities and hospitalizations and control the disease by reducing symptoms, preventing exacerbations, and restoring lung function, thereby ensuring a normal standard of living in these patients. Salbutamol is a short-acting β2-agonist (SABA) used for the relief of classic asthma symptoms such as wheezing, coughing, dyspnea, and chest tightness. Its therapeutic effect is based on its potent smooth muscle relaxant properties, which allow the inhibition of bronchial smooth muscle contractions and subsequent bronchodilation. Due to recent evidence of bronchodilator overuse causing exacerbations, the Global Initiative for Asthma (GINA) has ruled that SABA-only treatment is contraindicated and should be used either in combination with inhaled corticosteroids (ICS). In addition, the high frequency of this chronic condition implies the coexistence of other diseases in many patients. For these reasons, salbutamol is frequently administered with other drugs and drug-drug interactions (DDIs) are critical for a good therapeutic outcome. On the other hand, the use of salbutamol extends to various formulations, namely metered-dose inhaler (MDI), dry powder inhaler (DPI), nebulizer, oral and intravenous (IV) forms, resulting in highly diverse pharmacokinetic (PK) parameters, and, consequently, different efficacy and adverse effects. In light of these considerations, this project aims to develop a PK study of salbutamol through in silico approaches. This thesis encompasses two key components: firstly, the development of a predictive model to assess potential CYP-mediated DDIs, and secondly, the development of population PK models capable of accurately describing the PK profile of a specific population undergoing treatment with salbutamol deliver via MDI, DPI, nebulizer, oral, and IV formulations. Therefore, in Chapter I, through a screening to identify potential interactions with this bronchodilator, fluvoxamine, an antidepressant, was selected for the CYP-mediated DDI study. The physiologically based pharmacokinetic (PBPK) model of salbutamol was then developed and validated using available clinical PK data and in silico-based programs. Salbutamol-fluvoxamine interaction was simulated according to different regimens and patient characteristics (age and physiological status). The results demonstrated that co-administering salbutamol with fluvoxamine enhances salbutamol exposure in certain situations. With this groundbreaking study, the utility of PBPK modeling in predicting CYP-mediated DDIs has been proved and, above all, the importance of supervising the prescription of medicines has been highlighted. Chapter II focused on investigating the impact of individual patient characteristics on currently available salbutamol formulations. To achieve this, several physiologically based pharmacokinetic (PBPK) models were developed to generate a virtual patient dataset. Subsequently, these data were used to compute the population PK models. The findings revealed significant influences of covariates on the salbutamol’s kinetics, depending on its formulation type. Various subpopulations with a potentially heightened risk of experiencing either toxic or subtherapeutic effects were then identified. Accordingly, the precision medicine era has been revolutionizing the treatment of several diseases, including asthma treatment. Simulation pharmacological research, in particular, has played a pivotal role in expediting progress in this domain. In short, this study contributes to the paradigm shift in asthma treatment, changing from «one size fits all» approach toward a precision medicine model. Integrating patient characteristics offers valuable insights for tailoring treatment strategies and improving therapeutic outcomes and patients’ quality of life.