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Title: Cardiac mitochondrial function : studies on the impact of disease conditions and on the protection afforded by carvedilol
Authors: Oliveira, Paulo Jorge Gouveia Simões da Silva 
Orientador: Moreno, António Joaquim de Matos
Wallace, Kendall B.
Keywords: Biologia celular; Mitocôndria cardíaca; Diabetes; Colestase; Carvedilol
Issue Date: 3-Feb-2003
Citation: OLIVEIRA, Paulo Jorge Gouveia Simões da Silva - Cardiac mitochondrial function : studies on the impact of disease conditions and on the protection afforded by carvedilol. Coimbra, 2002.
Abstract: A mitocôndria é a fornecedora de energia para a grande maioria dos seres vivos. Um funcionamento mitocondrial normal é essencial em tecidos com uma grande demanda de energia, como é o caso do coração. O primeiro objectivo deste trabalho focou o estudo do impacto de duas patologias, a diabetes e a colestase, na função mitocondrial cardíaca e particularmente na transição de permeabilidade mitocondrial, uma condição envolvida em disfunção mitocondrial e morte celular. O segundo objectivo focou o impacto do carvedilol, um antagonista b-adrenérgico com propriedades antioxidantes, sobre a função mitocondrial em condições normais e após a indução de disfunções mitocondrial. Finalmente, o carvedilol foi testado num modelo animal de cardiomiopatia química utilizando a adriamicina, um anti-cancerígeno com uma cardiotoxicidade associada. Os nossos resultados mostraram que a função mitocondrial cardíaca foi modificada durante a colestase e durante a diabetes, especialmente no que concerne à capacidade de acumulação de cálcio, uma medida da susceptibilidade à transição de permeabilidade mitocondrial. Verificámos que o carvedilol actua como um protonóforo fraco em mitocôndrias cardíacas, não tendo qualquer efeito nos canais de potássio mitocondriais sensíveis a ATP. Demostrámos que o carvedilol inibia a transição de permeabilidade mitocondrial por prevenir a oxidação de grupos tiólicos proteicos. Na presença de carvedilol, obtivemos um bom índice de protecção contra os danos oxidativos mitocondriais induzidos por xantina oxidase e hipoxantina, um par pro-oxidante. Finalmente, o carvedilol preveniu o dano mitocondrial cardíaco induzido por adriamicina quando co-administrado in vivo, um efeito não mimetizado pelo atenolol. Descrevemos também a relevância dos nossos resultados para as alterações cardiovasculares observadas durante diabetes e durante algumas doenças hepáticas, além de serem importantes para a compreensão dos efeitos benéficos do carvedilol no miocárdio.
Mitochondria are the energy suppliers for the majority of living organisms. A proper mitochondrial function is essential in tissues with a large energy-demand, as the heart. The first objective of this work concerned the impact of two distinct pathologies, diabetes and cholestasis, in cardiac mitochondrial function and particularly in the mitochondrial permeability transition, a condition involved in mitochondrial dysfunction and cell death. The second objective concerned the impact of carvedilol, a b-adrenergic receptor antagonist with antioxidant properties, in cardiac mitochondrial function. This was made in control situations and in stress-induced mitochondrial dysfunction. Finally, carvedilol was tested in a model of chemical cardiomyopathy using adriamycin, an antineoplasic agent with associated cardiotoxicity. Our results showed that cardiac mitochondrial function was altered during cholestasis and diabetes, especially in what concerns to calcium loading capacity, an index for mitochondrial susceptibility to the permeability transition. We also verified that carvedilol acted as a weak protonophore in isolated heart mitochondria, having no effect whatsoever in the mitochondrial ATP-sensitive potassium channels. We also demonstrated that carvedilol inhibited the mitochondrial permeability transition by preventing the oxidation of critical protein thiol groups. In the presence of carvedilol, heart mitochondria were more resistant against oxidative damage induced by xanthine oxidase / hypoxanthine. Finally, carvedilol was shown to prevent cardiac mitochondrial damage induced by adriamycin when co-administrated in vivo, an effect not shared by atenolol. We describe the relevance of our results for the cardiovascular alterations found during diabetes and in some hepatic diseases and for the cardioprotective action of carvedilol in many cardiac pathologic conditions.
Description: Tese de doutoramento em Biologia (Biologia Celular) apresentada à Fac. de Ciências e Tecnologia de Coimbra
URI: http://hdl.handle.net/10316/10169
Rights: embargoedAccess
Appears in Collections:FCTUC Ciências da Vida - Teses de Doutoramento

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