Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/10316/100417
Title: Isatin and Multicomponent Reactions: Sustainable Catalytic Synthesis of Novel Bioactive Oxindole Derivatives
Other Titles: Isatina e reações multicomponente: síntese catalítica sustentável de novos derivados do oxindole com atividade biológica
Authors: Brandão, Pedro Manuel da Costa Gomes
Orientador: Piñeiro Gomez, Marta
Burke, Anthony
Kuznetsov, Maxim L.
Keywords: Isatin,; Tryptanthrin; Multicomponent reactions,; Ugi reaction; Petasis reaction; Oxindole hybrids; Sustainable Green Chemistry; Isatina; Triptantrina; Reações multicomponente; Reação de Ugi; Reação de Petasis; Híbridos oxindólicos; Química verde sustentável
Issue Date: 17-Feb-2022
Project: PD/BD/128490/2017
Place of publication or event: Coimbra
Abstract: The central goal of the work presented in this doctoral dissertation was to showcase multicomponent reactions and catalytic processes as sustainable tools for the efficient synthesis of structurally diverse libraries with potential biological activity and promising druglike properties. This approach is particularly valuable when privileged scaffolds are used as starting materials of the multicomponent reactions. Isatin and tryptanthrin are two related compounds, known for possessing great interest in the fields of medicinal chemistry and drug discovery and were selected as key components for library generation. Among the various multicomponent reactions described in the literature, the Ugi reaction is known for being widely applied in the synthesis of active pharmaceutical ingredients and other biologically active compounds. The interest on this reaction is motivated by its robustness, reliability, and for the ability to generate, in one single step, two new amide bonds, a functional group known to be present in several pharmacologically active compounds. The Ugi four component reaction, its most classic version, was applied for the synthesis of new oxindole derivatives bearing two linear amides (Library I). Thorough optimization of the synthetic methodology enabled us to select the Lewis acid indium (III) trichloride as a safe, easy to use, cheap, and green catalyst. This approach, the first to be reported on an isatin-based Ugi four component reaction, was suitable for a wide range of substrate scope, allowing the preparation of new compounds with considerable structural diversity. Limitations for the methodology were also identified, such as the relevance of the carboxylic acid component pKa for reaction selectivity. Library I was evaluated in vitro against several tumor cell lines, with promising results, including low and sub-micromolar range of antiproliferative activity. In silico druglikeness evaluation of this library also validated the potential of this molecules as drug candidates. Using another version of the Ugi reaction, the Ugi four-center three component reaction, a molecular hybridization approach was considered for the synthesis of a library of oxindole-lactam hybrids (Library II). Using isatin as starting material, a series of oxindole-lactam hybrids was obtained, aiming to inhibit cholinesterases, relevant therapeutic targets in Alzheimer’s disease. The resulting library proved to be selective inhibitors of butyrylcholinesterase, with three compounds presenting inhibition values below 10 micromolar. The druglikeness evaluation of Library II in silico indicate the ability of two of these most active compounds to cross the blood-brain barrier by passive diffusion, and therefore might be an excellent point for the development of selective butyrylcholinesterase inhibitors, a therapeutic option so far unavailable in clinical practice. This catalyst-free approach proved to be suitable for a wide range of substrates and therefore enabled great structural diversity. The serendipity discovery of a new synthetic methodology to prepare the valuable alkaloid tryptanthrin from isatin and indigo, using I2/NaH/DMF as oxidant trio, is also reported. This approach, promoted under microwave irradiation, proved to be time-efficient and a green alternative for the synthesis of tryptanthrin. Next, we decided to engage this tetracyclic bioactive compound in multicomponent reactions, a poorly explored research field. Our first efforts focused on the Ugi reaction, however all the attempts performed were unsuccessful. Computational studies were performed in order to understand the reactivity differences between isatin and tryptanthrin. Indeed, in the first step of the Ugi reaction (imine formation), the process is favored when using isatin, whereas the energetic barrier is higher when tryptanthrin is applied as starting material. Then, the Petasis multicomponent reaction was selected as model reaction, in order to further explore the reactivity of this molecule (namely, its aryl bromide derivatives). The tryptanthrin derivatives (Library III) were successfully prepared using BINOL as organocatalyst, and an asymmetric version using (R)-BINOL lead to excellent enantioselectivity. The Petasis adducts were then evaluated for their antimicrobial activity, and one compound exhibited moderate fungicidal activity, selective against dermatophyte fungal strains. The outputs of the work presented in this doctoral dissertation corroborate the impact of multicomponent reactions in the field of sustainable drug discovery and medicinal chemistry, especially when privileged scaffolds are employed. Several bioactive compounds were identified, targeting pathologies with great public health and socio-economic impact, such as cancer, neurodegenerative diseases and infectious diseases.
O principal objetivo do trabalho apresentado nesta dissertação de doutoramento visa demonstrar a relevância das reações multicomponente e de processos catalíticos enquanto ferramentas para a síntese sustentável de bibliotecas de compostos com diversidade estrutural, com potencial atividade biológica e propriedades druglike promissoras. Esta abordagem é particularmente relevante quando estruturas privilegiadas são usadas como materiais de partida das reações multicomponente. A isatina e a triptantrina são dois compostos conhecidos por terem um grande interesse para as áreas da química medicinal e de descoberta de fármacos, e foram por isso selecionadas como componentes-chave para a preparação de bibliotecas de compostos. Entre as várias reações multicomponente descritas na literature, a reação de Ugi é conhecida por ser abundantemente utilizada na síntese de substâncias ativas e de outros compostos com atividade biológica. O interesse nesta reação é amplamente motivado pela sua robustez, segurança e pela sua capacidade de gerar, num só passo reacional, duas novas ligações amida, um grupo funcional amplamente presente em compostos com atividade farmacológica. A reação de Ugi quatro componentes, a versão mais clássica desta reação, foi usada para a síntese de derivados oxindólicos com amidas lineares (biblioteca I). Uma otimização cuidada da metodologia de síntese levou-nos a selecionar o ácido de Lewis tricloreto de índio (III) enquanto catalisador seguro, fácil de utilizar, barato e amigo do ambiente. Esta abordagem, que constitui o primeiro exemplo de reação de Ugi quatro componentes usando isatina como material e partida, permitiu a utilização de vários substratos para a síntese de novos compostos, com elevado grau de diversidade estrutural. Limitações a esta metodologia também foram identificadas, nomeadamente no que diz respeito aos requisitos do pKa do ácido carboxílico para que a reação seja seletiva. A biblioteca I foi avaliada in vitro contra várias linhas celulares tumorais, com resultados promissores, incluindo atividade antiproliferativa em concentrações sub-micromolares. Avaliação in silico das propriedades de druglikeness da biblioteca também validam o seu potencial enquanto candidatos a fármacos. Usando uma outra versão da reação de Ugi, a reação de Ugi de quatro-centros três componentes, uma abordagem de hibridização molecular foi aplicada para a síntese de uma biblioteca de híbridos oxindole-lactama (biblioteca II). Através da utilização de isatina enquanto material de partida, vários híbridos oxindole-lactâmas foram obtidos, com o objetivo de inibir colinesterases, importantes alvos terapêuticos para a doença de Alzheimer. Os híbridos demonstraram possuir capacidade de inibição seletiva da butirilcolinesterase, com três dos compostos a apresentar atividade menor que 10 micromolar. A avaliação in silico das propriedades druglike demonstraram que dois dos três compostos mais ativos apresentam potencial para atravessar a barreira hematoencefálica por difusão passiva, e por estes motivos podem ser um excelente ponto de partida para o desenvolvimento de novos inibidores seletivos da butirilcolinesterase, uma opção terapêutica ainda não disponível na prática clínica. A metodologia sintética, que ocorre na ausência de catalisador, demonstrou ser suscetível de ser aplicada a um vasto número de reagentes e, assim, permitir uma grande diversidade estrutural. A descoberta por serendipismo de uma nova rota sintética para a obtenção do alcaloide triptantrina a partir de isatina ou indigo, usando I2/NaH/DMF como trio oxidativo, é também aqui descrita. Este processo, promovido por radiação micro-ondas, demonstrou permitir poupanças em tempo de reação e constituir uma alternativa sustentável para a síntese de triptantrina. De seguida, decidimos utilizar este composto tetracíclico, que apresenta várias atividades biológicas, em reações multicomponente, uma vez que esta área de investigação se encontra subexplorada. Os nossos primeiros esforços foram focados na reação de Ugi, mas sem sucesso. Estudos computacionais permitiram perceber as diferenças de reatividade entre isatina e triptantrina, demonstrando que o primeiro passo reacional da reação de Ugi (formação da imina) é favorecido com a isatina, enquanto que uma maior barreira energética é descrita quando triptantrina é usada como material de partida. Assim, selecionamos a reação de Petasis para novos estudos, de modo a explorar a reatividade desta molécula de novas formas. A biblioteca de derivados da triptantrina (biblioteca III) foi sintetizada utilizando BINOL como organocatalisador, e uma versão assimétrica com recurso ao (R)-BINOL foi também desenvolvida com sucesso, apresentando excelente enantiosseletividade. Os produtos da reação de Petasis foram avaliados quanto à sua atividade antimicrobiana, sendo que um dos novos derivados possuí atividade fungicida moderada, seletiva contra dermatófitos. Os resultados obtidos nesta dissertação de doutoramento permitem corroborar a importância das reações multicomponente na área da descoberta sustentável de novos fármacos e da química medicinal, em particular quando têm por base estruturas privilegiadas. Foram identificados vários novos compostos com atividade biológica, visando patologias com grande impacto socioeconómico e na saúde pública, como o cancro, as doenças neurodegenerativas e as doenças infeciosas.
Description: Tese de Doutoramento em Química apresentada à Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade de Coimbra.
URI: http://hdl.handle.net/10316/100417
Rights: openAccess
Appears in Collections:FCTUC Química - Teses de Doutoramento
UC - Teses de Doutoramento

Files in This Item:
File Description SizeFormat
Tese_PedroBrandão_DQ.pdfTese de Doutoramento17.15 MBAdobe PDFView/Open
Show full item record

Google ScholarTM

Check


Items in DSpace are protected by copyright, with all rights reserved, unless otherwise indicated.